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Os pesquisadores de Stanford desembaraçam como um supressão genético comum eleva o risco da esquizofrenia

Um supressão genético comum impulsiona o risco para a esquizofrenia pela dobra 30. Gerar pilhas de nervo dos povos com o supressão mostrou pesquisadores de Stanford porque.

Quando as pilhas de nervo não são informação de troca ocupada, estão supor para manter o silêncio. Se apenas estão estalando fora aleatoriamente, como dentro uma sala de aula ruidosa, obscurece os sinais que são supor transmitir.

Mas na causa genética a mais comum da esquizofrenia, parece que as pilhas de nervo não fecharão acima, investigador da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford encontrou. E pensam que sabem por que.

Um em cada 3.000 povos leva o defeito genético chamado síndrome do supressão 22q11.2, ou 22q11DS. É um dos supressões cromossomáticos os mais difundidos conhecidos para ocorrer nos seres humanos. Os povos que levam 22q11DS estão em um risco de surpresa de 30 dobras para a esquizofrenia comparada com a população geral, empequenecendo o valor de todos factores de risco genéticos ou ambientais conhecidos restantes. O sinal de adição, algum 30%-40% dos indivíduos com este supressão recebe um diagnóstico da desordem do espectro do autismo cedo em suas vidas.

Até aqui, ninguém compreendido porque este supressão eleva tão profunda o risco para estas circunstâncias.

Mas as experiências executadas em um estudo a ser publicado Sept. 28 na medicina da natureza localizaram uma mudança em uma propriedade elétrica dos neurônios corticais entre portadores do supressão que pode explicar como desenvolvem a esquizofrenia, que é caracterizada por alucinação, por desilusão e pela diminuição cognitiva.

Os cientistas identificaram um único gene que parecesse ser pela maior parte responsável para a anomalia elétrica.

Em vez de descrever desordens psiquiátricas como coleções de sintomas comportáveis, Sergiu Pasca, DM, professor adjunto do psiquiatria e ciências comportáveis, prevê definir estas doenças psiquiátricas em termos de seus sustentamentos moleculars -- o que chama psiquiatria molecular.

Os oncologistas podem aprender muito sobre os motoristas subjacentes do cancro de um paciente estudando uma biópsia do tumor. Mas sondar os mecanismos biológicos subjacentes que conduzem desordens psiquiátricas é dura, porque nós não temos ordinariamente o acesso ao tecido de cérebro funcional dos pacientes vivos.”

Sergiu Pasca, DM, professor adjunto do psiquiatria e ciências comportáveis, Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford

Mas uma nova tecnologia contorna essa dificuldade.

Nós temos trabalhado do comportamento para baixo,” disse. “Aqui, nós estamos trabalhando das moléculas acima.”

Experimentação em bolas dos neurónios

Os cientistas de Stanford, colaborando com os pesquisadores de outras instituições, descobriram o defeito elétrico em pilhas de nervo, ou em neurônios, gerando e manipulando conjuntos esféricos minúsculos de neurónios em um prato. Cada conjunto conteve centenas de milhares de pilhas. Estes esferóides corticais assim chamados, compor dos neurônios e de outros neurónios importantes, foram desenvolvidos primeiramente por Pasca diversos anos há. Derivado das células epiteliais e suspendido em produtos vidreiros de laboratório, os esferóides auto-organizam para recapitular alguma da arquitetura do córtice cerebral humano, uma região do cérebro associada frequentemente com os sintomas da esquizofrenia. Os esferóides continuam a tornar-se por meses e mesmo anos em um prato.

No estudo, Pasca e seus colegas geraram esferóides corticais das células epiteliais tomadas de 15 portadores 22q11DS diferentes e de 15 assuntos saudáveis do controle. Pasca, Bonnie Uytengsu e o director da família do programa da organogénese do cérebro de Stanford, são o autor superior do estudo. A autoria do chumbo é compartilhada pelo aluno diplomado Themasap Khan de Stanford; Erudito pos-doctoral Omer Revah de Stanford, DMV, PhD; e Aaron Gordon, PhD, um erudito pos-doctoral no UCLA.

Não todos os doadores 22q11DS tinham manifestado sintomas da indicação da esquizofrenia. Considerando que a esquizofrenia se revela geralmente na adolescência atrasada ou na idade adulta adiantada, mesmo os portadores 22q11DS assintomáticos permanecem no risco elevado de desenvolver a esquizofrenia durante todo suas vidas.

Os neurônios gerados de cada portador 22q11DS no estudo demonstraram uma diferença consistentemente menos-do que-normal da tensão entre o interno-revestimento e os lados do exterior-revestimento das membranas de pilha quando as pilhas não estavam despedindo. A diferença da tensão da cruz-membrana de um neurônio quieto é chamada seu potencial de descanso da membrana; mantem o neurônio poised para despedir ao impedir que despeça aleatoriamente.

Os neurônios corticais derivados dos povos com 22q11DS eram mais excitáveis, o estudo encontrado. Isto é provável devido a seu potencial de descanso anormal da membrana, Pasca disse. Os neurônios 22q11DS-derived despediram espontâneamente quatro vezes mais freqüentemente que os neurônios se derivaram dos povos no grupo de controle. Isto potencial de descanso alterado da membrana igualmente conduziu às anomalias na sinalização do cálcio nos neurônios 22q11DS. Tratar estes neurônios com as algumas de três drogas antipsicósicas diferentes inverteu eficazmente os defeitos no potencial da membrana e na sinalização de descanso do cálcio, e impediu que estes neurônios sejam tão excitáveis.

Os pesquisadores igualmente estudaram um gene chamado DGCR8, que foi suspeitado da amarração à esquizofrenia. DGCR8 é uma das contagens dos genes que residem normalmente ao longo de um estiramento do ADN cromossomático que é suprimido em uma pessoa com 22q11DS.

Bater para baixo níveis de actividade de DGCR8 nos neurônios do controle reproduziu o potencial de descanso enfraquecido da membrana e os maus funcionamentos associados vistos nos neurônios 22q11DS. Impulsionar a actividade do gene com a manipulação genética ou aplicando drogas antipsicósicas aos neurônios 22q11DS restaurou pela maior parte esse potencial.

“DGCR8 é provavelmente o jogador principal nos defeitos que celulares nós observamos,” Pasca disse. Alguns destes defeitos estão provavelmente igualmente actuais em alguns outros formulários da esquizofrenia, ele adicionaram.

“Nós não podemos testar alucinação em um prato,” Pasca disse. “Mas o facto que os maus funcionamentos que celulares nós identificamos em um prato foram invertidos pelas drogas que aliviam sintomas nos povos com esquizofrenia sugere que estes maus funcionamentos celulares poderiam ser relacionados às manifestações comportáveis da desordem.”

Há indubitàvelmente muitos tipos de esquizofrenia, disse. “Mas clìnica, a esquizofrenia 22q11DS-related não é muito diferente de outros formulários da esquizofrenia. Alguns dos mecanismos que nós identificamos aqui podem despejar aplicar-se mais genetically ou ambiental aos aqueles tipos complexos de esquizofrenia.”