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Los investigadores de Stanford desenredan cómo una supresión genética común eleva riesgo de la esquizofrenia

Una supresión genética común refuerza el riesgo para la esquizofrenia por el doblez 30. Generar las células nerviosas de la gente con la supresión ha mostrado a los investigadores de Stanford porqué.

Cuando las células nerviosas no son información que intercambia ocupada, se suponen para guardar silenciosamente. Si apenas se están disparando lejos al azar, como hacia adentro una sala de clase ruidosa, obscurece las señales que se suponen transmitir.

Pero en la causa genética más común de la esquizofrenia, parece que las células nerviosas no cerrarán hacia arriba, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford ha encontrado. Y piensan que saben por qué.

Uno en cada 3.000 personas lleva el defecto genético llamado síndrome de la supresión 22q11.2, o 22q11DS. Es una de las supresiones cromosómicas más dispersas sabidas para ocurrir en seres humanos. La gente que lleva 22q11DS está en un riesgo asombroso de 30 dobleces para la esquizofrenia comparada con la población en general, empequeñeciendo la magnitud del resto de los factores de riesgo genético o ambiental sabidos. El más, algún 30%-40% de individuos con esta supresión recibe una diagnosis del desorden del espectro del autismo temprano en sus vidas.

Hasta ahora, nadie entendida porqué esta supresión tan profundo eleva el riesgo para estas condiciones.

Pero los experimentos realizados en un estudio que se publicará de sept. el 28 en remedio de la naturaleza han establecido claramente un cambio en una propiedad eléctrica de neuronas corticales entre las ondas portadoras de la supresión que puede explicar cómo desarrollan la esquizofrenia, que es caracterizada por alucinaciones, falsas ilusiones y la disminución cognoscitiva.

Los científicos determinaron un único gen que aparece ser en gran parte responsable de la anormalidad eléctrica.

En vez de describir desordenes psiquiátricos como colecciones de síntomas del comportamiento, Sergiu Pasca, Doctor en Medicina, profesor adjunto de la psiquiatría y ciencias del comportamiento, preve el definir de estas enfermedades psiquiátricas en términos de sus apuntalamientos moleculares -- qué él llama psiquiatría molecular.

Los oncólogos pueden aprender mucho sobre los impulsores subyacentes del cáncer de un paciente estudiando una biopsia del tumor. Pero el sondeo de los mecanismos biológicos subyacentes que impulsan desordenes psiquiátricos es duro, porque no tenemos ordinariamente acceso al tejido cerebral funcional de pacientes vivos.”

Sergiu Pasca, Doctor en Medicina, profesor adjunto de la psiquiatría y ciencias del comportamiento, Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford

Pero una nueva tecnología evita esa dificultad.

Hemos estado trabajando de comportamiento hacia abajo,” él dijo. “Aquí, estamos elaborando de las moléculas.”

Experimentación en bolas de neuronas

Los científicos de Stanford, colaborando con los investigadores de otras instituciones, destaparon el defecto eléctrico en células nerviosas, o neuronas, generando y manipulando atados esféricos minúsculos de neuronas en un plato. Cada atado contuvo cientos de miles de células. Estos supuestos esferoides corticales, integrados por neuronas y otras neuronas importantes, primero fueron desarrollados por Pasca hace varios años. Derivado de las células epiteliales y suspendido en cristalería de laboratorio, los esferoides uno mismo-ordenan para recapitular algo de la configuración de la corteza cerebral humana, una región del cerebro asociada a menudo a síntomas de la esquizofrenia. Los esferoides continúan convertirse por meses e incluso años en un plato.

En el estudio, Pasca y sus colegas generaron esferoides corticales de las células epiteliales tomadas a partir de 15 diversas ondas portadoras 22q11DS y de 15 temas sanos del mando. Pasca, Bonnie Uytengsu y el director de la familia del programa de la organogénesis del cerebro de Stanford, es el autor mayor del estudio. La profesión de escritor del guía es compartida por el estudiante de tercer ciclo Themasap Khan de Stanford; Escolar postdoctoral Omer Revah, DMV, doctorado de Stanford; y Aaron Gordon, doctorado, escolar postdoctoral en el UCLA.

No todos los donantes 22q11DS habían manifestado los síntomas del sello de la esquizofrenia. Considerando que la esquizofrenia se revela generalmente en última adolescencia o edad adulta temprana, incluso las ondas portadoras asintomáticas 22q11DS permanecen en el riesgo elevado de desarrollar esquizofrenia en sus cursos de la vida.

Las neuronas generadas de cada onda portadora 22q11DS en el estudio demostraron una diferencia constantemente menos-que-normal del voltaje entre la interno-cara y los lados de la exterior-cara de las membranas celulares cuando las células no encendían. La diferencia del voltaje de la cruz-membrana de una neurona quieta se llama su potencial de la membrana que descansa; mantiene la neurona contrapesada para encender mientras que evita que encienda al azar.

Las neuronas corticales derivadas de gente con 22q11DS eran más excitables, el estudio encontrado. Esto es probable debido a su potencial anormal de la membrana que descansa, Pasca dijo. Las neuronas 22q11DS-derived encendieron espontáneamente cuatro veces más con frecuencia que las neuronas derivaron de gente en el grupo de mando. Esto potencial alterado de la membrana que descansaba también llevó a las anormalidades en la transmisión de señales del calcio en las neuronas 22q11DS. Tratar estas neuronas con ningunas de tres diversas drogas antipsicóticas invirtió efectivo los defectos en potencial de la membrana y la transmisión de señales del calcio que descansaban, y evitó que estas neuronas fueran tan excitables.

Los investigadores también estudiaron un gen llamado DGCR8, que se ha sospechado de ser atado a la esquizofrenia. DGCR8 es uno de decenas de genes que residen normalmente a lo largo de un alargamiento de la DNA cromosómica que se suprime en una persona con 22q11DS.

Golpear hacia abajo niveles de actividad de DGCR8 en las neuronas del mando reprodujo el potencial debilitado de la membrana que descansaba y los funcionamientos incorrectos asociados vistos en las neuronas 22q11DS. Reforzar la actividad del gen con la manipulación genética o aplicando las drogas antipsicóticas a las neuronas 22q11DS restableció en gran parte ese potencial.

“DGCR8 es probablemente el jugador principal en los defectos celulares que observamos,” Pasca dijo. Algunos de estos defectos están probablemente también presentes en algunas otras formas de la esquizofrenia, él agregaron.

“No podemos probar alucinaciones en un plato,” Pasca dijo. “Solamente el hecho que los funcionamientos incorrectos celulares que determinamos en un plato fueron invertidos por las drogas que relevan síntomas en gente con esquizofrenia sugiere que estos funcionamientos incorrectos celulares se podrían relacionar con las manifestaciones del comportamiento del desorden.”

Hay indudablemente muchos tipos de esquizofrenia, él dijo. “Pero clínico, la esquizofrenia 22q11DS-related no es muy diferente de otras formas de la esquizofrenia. Algunos de los mecanismos que hemos determinado aquí pueden resultar aplicarse a esos más genético o ambientalmente los tipos complejos de esquizofrenia.”