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Des gènes de câblage de cerveau peuvent être liés à une part importante de cas d'infirmité motrice cérébrale

Dans un article publié en génétique de nature, les chercheurs confirment qu'environ 14% de tous les cas d'infirmité motrice cérébrale, un trouble cérébral de neutralisation pour lequel là ne sont aucun remède, se permet d'être lié aux gènes d'un patient et de suggérer que plusieurs de ces gènes règlent comment les circuits de cerveau deviennent de câble pendant le développement précoce.

Cette conclusion est basée sur la plus grande étude génétique de l'infirmité motrice cérébrale jamais entreprise. Les résultats ont mené aux changements recommandés de la demande de règlement au moins de trois patients, mettant en valeur l'importance de comprendre le jeu de gènes de rôle dans le trouble. Le travail a été en grande partie financé par l'institut national des troubles neurologiques et la rappe (NINDS), une partie des instituts de la santé nationaux.

Nos résultats fournissent la preuve la plus intense jusqu'à présent qu'une part importante de cas d'infirmité motrice cérébrale peut être liée aux mutations génétiques rares, et ont ce faisant, recensé plusieurs les voies génétiques principales impliquées. Nous espérons que ceci donnera des patients vivant avec l'infirmité motrice cérébrale et leur aimée une meilleure compréhension du trouble et soigne un calendrier de lancement plus clair pour les diagnostiquer et traiter. »

Michael Kruer, M.D., neurogeneticist à l'hôpital pour enfants de Phoenix et à l'université d'Université d'Arizona du médicament - Phoenix et auteur supérieur de l'article

L'infirmité motrice cérébrale affecte approximativement un dans 323 enfants aux Etats-Unis. Les signes du trouble apparaissent tôt dans l'enfance ayant pour résultat un large éventail de problèmes de manière permanente de neutralisation avec le mouvement et posent, y compris la spasticité, la faiblesse musculaire, et la démarche anormale. Presque 40% de patients ont besoin de l'aide avec la marche. De plus, beaucoup de patients peuvent également souffrir des crises d'épilepsie, cécité, des problèmes d'audition et de parole, scoliose, et des invalidités intellectuelles.

Depuis sa première description officielle en 1862, les scientifiques ont discuté avec chaleur si l'infirmité motrice cérébrale est provoquée par des problèmes à la naissance. Par exemple, on le sait que des bébés nés prématurément ou qui l'expérience un manque de flux sanguin ou d'oxygène pendant la naissance ont une possibilité plus grande de la souffrance du trouble. Plus tard cependant, les chercheurs ont conclu qu'une majorité (85-90%) de tous les cas sont congénitale, ou porté avec la maladie, et quelques études avaient proposé que l'infirmité motrice cérébrale pourrait être héritée. En dépit de ceci, les causes des cas de beaucoup d'enfants étaient demeurées évasives.

Puis en 2004, les scientifiques ont découvert la première mutation génétique connue pour entraîner l'infirmité motrice cérébrale. Depuis lors plusieurs plus de mutations ont été recensées et selon la façon dont une expérience a été effectuée, les scientifiques ont estimé que cela n'importe où de 2 à 30% de tous les cas peuvent être liés à une faute d'orthographe dans l'ADN d'un patient. Dans cette étude, les chercheurs ont fourni le support pour une estimation précédente et ont mis en valeur quels gènes peuvent jouer un rôle critique dans le trouble.

La « infirmité motrice cérébrale est l'un des mystères non résolus les plus anciens de la neurologie. Les résultats de cette étude montrent comment les avances dans la recherche génomique fournissent à des scientifiques la preuve irréfutable qu'elles doivent se démêler les causes derrière ceci et d'autres troubles neurologiques débilitants, » a indiqué JIM Koenig, Ph.D., directeur du programme à NINDS.

L'étude a été aboutie par Sheng Chih (Peter) Jin, Ph.D., professeur adjoint de génétique à l'École de Médecine d'université de Washington, St Louis, et Sara A. Lewis, Ph.D., un goujon-Doc. dans le M. Kruer de laboratoire aboutit.

Les chercheurs recherchés pour ce qui sont connus comme « de novo, » ou spontané, mutations dans les gènes de 250 familles des Etats-Unis, la Chine, et l'Australie par une collaboration possible par le consortium international de génomique d'infirmité motrice cérébrale. Ces mutations rares sont pensées pour se produire quand les cellules effectuent accidentellement des erreurs copiant leur ADN pendant qu'elles se multiplient et se divisent.

Une technique avancée, exome entier appelé ordonnançant, a été employée pour donner lecture et comparer les indicatifs exacts de chaque gène inscrit dans les chromosomes des patients à celui de leurs parents. Toutes les différences neuves ont représenté les mutations de novo que l'un ou l'autre s'est produites tandis que le sperme d'un parent ou la cellule d'oeufs se multipliait ou après conception.

Au commencement les chercheurs ont constaté que les patients d'infirmité motrice cérébrale ont eu des niveaux plus élevés des mutations de novo potentiellement nuisibles que leurs parents. Plusieurs de ces mutations ont semblé être concentrées en gènes qui sont extrêmement sensibles aux plus légers changements de l'indicatif de lettre d'ADN. En fait, ils ont estimé que cela environ 11,9% des cas pourraient être expliqués en endommageant des mutations de novo. Cela valait particulièrement pour les cas idiopathiques qui n'ont eu aucune cause connue et ont représenté la majorité (62,8%) de cas dans l'étude.

Environ encore 2% des cas a semblé être lié à récessif, ou à plus faible, des versions des gènes. Ceci a soulevé l'estimation des cas qui pourraient être liés aux problèmes génétiques de 11,9% à 14%, comme a été précédemment rapporté.

D'ailleurs, les résultats menés aux recommandations pour des demandes de règlement plus réglées de trois patients.

« L'espoir de la recherche de génome humain est qu'il aidera des médecins à trouver le meilleur, la plupart de personnaliser, des correspondances entre les demandes de règlement et des maladies. Ces résultats proposent que ceci puisse être possible à quelques patients présentant l'infirmité motrice cérébrale, » ont dit Chris Wellington, directeur du programme dans la Division des sciences de génome à l'institut national du NIH de la recherche de génome humain, qui a également fourni le support pour l'étude.

Quand les chercheurs ont regardé plus attentivement les résultats, ils ont constaté que huit gènes ont eu des mutations de novo deux ou plus dommageables. Quatre de ces gènes, marqué RHOB, FBXO31, DHX32, et ALK, ont été neuf impliqués dans le CP tandis que les autres quatre avaient été recensés dans des études précédentes.

Les chercheurs ont été particulièrement étonnés par les résultats RHOB et FBXO31. Deux cas dans l'étude ont eu la même mutation spontanée dans RHOB. De même, deux autres cas ont eu la même mutation de novo dans FBXO31.

« La chance de ceci qui se produit fait au hasard est incroyablement inférieure. Ceci propose que ces gènes soient hautement liés à l'infirmité motrice cérébrale, » a dit M. Jin.

Les chercheurs ont également regardé les gènes derrière d'autres troubles de développement du cerveau et ont constaté qu'environ 28% des gènes d'infirmité motrice cérébrale recensés dans cette étude ont été liés à l'invalidité intellectuelle, 11% à l'épilepsie et 6,3% aux troubles de spectre d'autisme. En revanche, les chercheurs n'ont trouvé aucune superposition significative entre les gènes d'infirmité motrice cérébrale et ceux impliqués avec la maladie d'Alzheimer neurodegenerative de trouble qui attaque le cerveau plus tard dans la durée.

« Nos résultats supportent l'idée que l'infirmité motrice cérébrale n'est pas l'une maladie étroite mais un spectre de superposer des problèmes neurodevelopmental, » ont dit M. Lewis.

L'analyse approfondie des résultats a proposé que plusieurs des gènes qu'ils ont trouvés dans cette étude, y compris six des huit gènes qui ont eu des mutations deux ou plus de novo, règlent le câblage des circuits neuraux pendant le développement précoce. Particulièrement, ces gènes sont connus pour être impliqués dans le l'un ou l'autre la construction des échafaudages de protéine qui rayent les périmètres des circuits neuraux ou dans l'accroissement et la prolonge des neurones pendant qu'ils câblent.

Expériences sur des mouches à fruit, formellement connues sous le nom de melanogaster de drosophile, supporté cette idée. Pour faire ceci, les chercheurs ont subi une mutation des versions de mouche des gènes de câblage qu'ils ont recensés dans les patients d'infirmité motrice cérébrale. Ils ont constaté que les mutations dans 71% de ces gènes ont fait avoir des mouches des problèmes avec le mouvement, y compris la marche, la rotation, et l'équilibrage. Les résultats ont proposé que ces gènes jouent un rôle critique dans le mouvement. Ils ont estimé qu'il y avait seulement une occasion de 3% que ces problèmes se produiraient s'ils avaient borgne subi une mutation n'importe quel gène dans le génome de mouche.

Les « demandes de règlement pour des patients d'infirmité motrice cérébrale n'ont pas changé pendant des décennies, » a dit M. Kruer. « À l'avenir, nous planification pour explorer comment ces résultats peuvent être employés pour changer cela. »

Source:
Journal reference:

Jin, S.C., et al. (2020) Mutations disrupting neuritogenesis genes confer risk for cerebral palsy. Nature Genetics. doi.org/10.1038/s41588-020-0695-1.