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I geni dei collegamenti del cervello possono essere collegati ad una parte significativa di casi di paralisi cerebrale

In un articolo pubblicato nella genetica della natura, i ricercatori confermano che circa 14% di tutti i casi di paralisi cerebrale, un disordine rendente non valido del cervello per cui là non è maturazioni, si permette di essere collegato ai geni di un paziente e di suggerire che molti di quei geni gestiscano come i circuiti del cervello sono collegati durante lo sviluppo iniziale.

Questa conclusione è basata sul più grande studio genetico su paralisi cerebrale condotto mai. I risultati piombo ai cambiamenti raccomandati nel trattamento almeno di tre pazienti, evidenziante l'importanza di comprensione del gioco dei geni di ruolo nel disordine. Il lavoro in gran parte è stato costituito un fondo per dall'istituto nazionale dei disordini neurologici e dal colpo (NINDS), parte degli istituti della sanità nazionali.

I nostri risultati forniscono la prova più ben fondata fin qui che una parte significativa di casi di paralisi cerebrale può essere collegata alle mutazioni genetiche rare ed in tal modo hanno identificato vari vie genetiche chiave in questione. Speriamo che questo dia i pazienti che vivono con la paralisi cerebrale ed i loro cari una migliore comprensione del disordine e curi una più chiara carta stradale per la diagnostica ed il trattamento loro.„

Michael Kruer, M.D., neurogeneticist all'ospedale pediatrico di Phoenix ed all'istituto universitario di università dell'Arizona di medicina - Phoenix ed autore senior dell'articolo

La paralisi cerebrale pregiudica circa uno in 323 bambini negli Stati Uniti. I segni del disordine compaiono presto nell'infanzia con conseguente una vasta gamma di problemi permanentemente rendenti non validi con movimento e posture, compreso spasticità, la debolezza di muscolo e l'andatura anormale. Quasi 40% dei pazienti hanno bisogno di una certa assistenza con la camminata. Inoltre, molti pazienti possono anche soffrire gli attacchi epilettici, cecità, problemi di discorso e di audizione, la scoliosi ed inabilità intellettuali.

Dalla sua prima descrizione ufficiale nel 1862, gli scienziati hanno dibattuto caldo se la paralisi cerebrale è causata dai problemi alla nascita. Per esempio, è conosciuto che bambini sopportati prematuramente o chi l'esperienza una mancanza di flusso sanguigno o di ossigeno durante la nascita ha una maggior probabilità di sofferenza dal disordine. Più successivamente comunque, i ricercatori hanno concluso che una maggioranza (85-90%) di tutti i casi è congenita, o sopportato con la malattia ed alcuni studi avevano suggerito che la paralisi cerebrale potrebbe essere ereditata. Malgrado questo, le cause dei casi di molti bambini erano rimanere evasive.

Poi nel 2004, gli scienziati hanno scoperto la prima mutazione genetica conosciuta per causare la paralisi cerebrale. Da allora parecchie più mutazioni sono state identificate e secondo come un esperimento è stato eseguito, gli scienziati hanno stimato che quello dovunque 2 - 30% di tutti i casi potessero essere collegati ad un errore ortografico in DNA di un paziente. In questo studio, i ricercatori hanno fornito il supporto per un preventivo precedente ed hanno evidenziato quali geni possono svolgere un ruolo critico nel disordine.

“La paralisi cerebrale è uno di più vecchi misteri irrisolti della neurologia. I risultati da questo studio mostrano come gli avanzamenti nella ricerca genomica forniscono agli scienziati la prova irrefutabile che devono disfare le cause dietro questo ed altri disordini neurologici di debilitazione,„ ha detto JIM Koenig, il Ph.D., direttore del programma a NINDS.

Lo studio piombo da Sheng Chih (Peter) Jin, il Ph.D., assistente universitario della genetica alla scuola di medicina dell'università di Washington, St. Louis e Sara A. Lewis, Ph.D., un post-documento in laboratorio il Dott. Kruer piombo.

I ricercatori cercati per che cosa sono conosciuti come “de novo,„ o spontaneo, mutazioni nei geni di 250 famiglie dagli Stati Uniti, la Cina e l'Australia con una collaborazione permessa dal consorzio internazionale di genomica di paralisi cerebrale. Queste mutazioni rare sono pensate per accadere quando le celle fanno casualmente gli errori che copiano il loro DNA mentre si moltiplicano e si dividono.

Una tecnica avanzata, chiamata intero exome che ordina, è stata usata per leggere fuori e paragonare i codici esatti di ogni gene iscritto nei cromosomi dei pazienti a quello dei loro genitori. Tutte le nuove differenze hanno rappresentato le mutazioni di de novo che l'una o l'altra ha accaduto mentre lo sperma di un genitore o la cella dell'uovo si è moltiplicata o dopo la concezione.

Inizialmente i ricercatori hanno trovato che i pazienti di paralisi cerebrale hanno avuti livelli elevati delle mutazioni potenzialmente nocive di de novo che i loro genitori. Molte di queste mutazioni sono sembrato essere concentrate in geni che sono altamente sensibili ai cambiamenti minimi nel codice della lettera del DNA. Infatti, hanno stimato che quello circa 11,9% dei casi potrebbero essere spiegati danneggiando le mutazioni di de novo. Ciò era particolarmente vera per i casi idiopatici che non hanno avuti causa conosciuta ed hanno rappresentato la maggior parte (62,8%) dei casi nello studio.

Approssimativamente un altro 2% dei casi è sembrato essere collegato a recessivo, o a più debole, versioni dei geni. Ciò ha fatto il preventivo dei casi che potrebbero essere collegati ai problemi genetici da 11,9% a 14%, come precedentemente è stata riferita.

Inoltre, i risultati piombo alle raccomandazioni per i trattamenti adattati di tre pazienti.

“La speranza della ricerca del genoma umano è che aiuterà medici a trovare il meglio, la maggior parte della personale di, le corrispondenze fra i trattamenti e le malattie. Questi risultati indicano che questo può essere possibile per alcuni pazienti con paralisi cerebrale,„ hanno detto Chris Wellington, direttore del programma nella divisione delle scienze del genoma all'istituto nazionale del NIH della ricerca del genoma umano, che egualmente ha fornito il supporto per lo studio.

Quando i ricercatori hanno osservato più molto attentamente i risultati, hanno trovato che otto geni hanno avuti mutazioni due o più offensivi di de novo. Quattro di questi geni, contrassegnato RHOB, FBXO31, DHX32 e ALK, recentemente sono stati implicati nel CP mentre gli altri quattro erano stati identificati negli studi precedenti.

I ricercatori sono stati sorpresi particolarmente tramite i risultati RHOB e FBXO31. Due casi nello studio hanno avuti la stessa mutazione spontanea in RHOB. Inoltre, altri due casi hanno avuti la stessa mutazione di de novo in FBXO31.

“Le probabilità di questa che accade a caso sono incredibilmente basse. Ciò suggerisce che questi geni altamente siano collegati a paralisi cerebrale,„ ha detto il Dott. Jin.

I ricercatori egualmente hanno esaminato i geni dietro altri disturbi della crescita del cervello ed hanno trovato che circa 28% dei geni di paralisi cerebrale identificati in questo studio sono stati collegati all'inabilità intellettuale, 11% all'epilessia e 6,3% ai disordini di spettro di autismo. Al contrario, i ricercatori non hanno trovato sovrapposizione significativa fra i geni di paralisi cerebrale e quelli coinvolgere con il morbo di Alzheimer neurodegenerative di disordine che attacca più successivamente il cervello nella vita.

“I nostri risultati supportano l'idea che la paralisi cerebrale è non una malattia stretta ma uno spettro di sovrapposizione dei problemi neurodevelopmental,„ hanno detto il Dott. Lewis.

Ulteriore analisi dei risultati ha suggerito che molti dei geni che hanno trovato in questo studio, compreso sei degli otto geni che hanno avuti due o più mutazioni di de novo, gestisce i collegamenti dei circuiti neurali durante lo sviluppo iniziale. Specificamente, questi geni sono conosciuti per partecipare a qualsiasi la costruzione delle impalcature della proteina che allineano i perimetri dei circuiti neurali o nella crescita e nell'estensione dei neuroni mentre collegano su.

Esperimenti sulle mosche di frutta, conosciute formalmente come il melanogaster della drosofila, di supporto questa idea. Per fare questo, i ricercatori hanno subito una mutazione le versioni della mosca dei geni che dei collegamenti hanno identificato nei pazienti di paralisi cerebrale. Hanno trovato che le mutazioni in 71% di questi geni hanno indotto le mosche ad avere problemi con movimento, compreso la camminata, il giro e saldare. I risultati hanno indicato che questi geni svolgono un ruolo critico nel movimento. Hanno stimato che c'fosse soltanto una probabilità che di 3% questi problemi sarebbero accaduto se avessero subito una mutazione ciecamente qualunque gene nel genoma della mosca.

“I trattamenti per i pazienti di paralisi cerebrale non sono cambiato per le decadi,„ ha detto il Dott. Kruer. “In futuro, pianificazione esplorare come questi risultati possono essere usati per cambiare quello.„

Source:
Journal reference:

Jin, S.C., et al. (2020) Mutations disrupting neuritogenesis genes confer risk for cerebral palsy. Nature Genetics. doi.org/10.1038/s41588-020-0695-1.