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Os genes da fiação do cérebro podem ser ligados a uma parte significativa de casos da paralisia cerebral

Em um artigo publicado na genética da natureza, os pesquisadores confirmam que aproximadamente 14% de todos os casos da paralisia cerebral, uma desordem de desabilitação do cérebro para que lá não é nenhuma cura, pode ser ligado aos genes de um paciente e sugerir que muitos daqueles genes controlem como os circuitos do cérebro se tornam prendidos durante a revelação adiantada.

Esta conclusão é baseada no estudo genético o maior da paralisia cerebral conduzido nunca. Os resultados conduziram às mudanças recomendadas no tratamento pelo menos de três pacientes, destacando a importância de compreender o jogo dos genes do papel na desordem. O trabalho foi financiado pela maior parte pelo instituto nacional de desordens neurológicas e pelo curso (NINDS), parte dos institutos de saúde nacionais.

Nossos resultados fornecem a evidência a mais forte até agora que uma parte significativa de casos da paralisia cerebral pode ser ligada às mutações genéticas raras, e identificaram em fazê-lo diversos os caminhos genéticos chaves envolvidos. Nós esperamos que este dará os pacientes que vivem com a paralisia cerebral e suas amadas uma compreensão melhor da desordem e medica um mapa rodoviário mais claro para os diagnosticar e tratar.”

Michael Kruer, M.D., neurogeneticist no hospital de crianças de Phoenix e na faculdade de Universidade do Arizona da medicina - Phoenix e autor superior do artigo

A paralisia cerebral afecta aproximadamente um em 323 crianças nos Estados Unidos. Os sinais da desordem aparecem cedo na infância tendo por resultado uma vasta gama de problemas permanentemente de desabilitação com movimento e posture, incluindo o spasticity, a fraqueza de músculo, e o porte anormal. Quase 40% dos pacientes precisam algum auxílio com passeio. Além, muitos pacientes podem igualmente sofrer apreensões epiléticos, cegueira, problemas da audição e do discurso, escoliose, e inabilidades intelectuais.

Desde sua primeira descrição oficial em 1862, os cientistas debateram quente se a paralisia cerebral está causada por problemas no nascimento. Por exemplo, sabe-se que os bebês carregados prematuramente ou quem a experiência uma falta da circulação sanguínea ou do oxigênio durante o nascimento tem uma possibilidade maior do sofrimento da desordem. Mais tarde embora, os pesquisadores concluíram que uma maioria (85-90%) de todos os casos é congenital, ou carregado com a doença, e alguns estudos tinham sugerido que a paralisia cerebral poderia ser herdada. Apesar disto, as causas dos exemplos de muitas crianças tinham permanecido indescritíveis.

Então em 2004, os cientistas descobriram a primeira mutação genética conhecida para causar a paralisia cerebral. Diversas mais mutações têm sido identificadas desde então e segundo como uma experiência foi executada, os cientistas calcularam que isso em qualquer lugar 2 a 30% de todos os casos podem ser ligados a um erro de ortografia no ADN de um paciente. Neste estudo, os pesquisadores forneceram o apoio para uma avaliação precedente e destacaram que genes podem jogar um papel crítico na desordem.

“A paralisia cerebral é um dos mistérios não resolvidos os mais velhos da neurologia. Os resultados deste estudo mostram como os avanços na pesquisa genomic fornecem cientistas a prova irrefutável que precisam de desembaraçar as causas atrás deste e outras desordens neurológicas debilitando,” disse Jim Koenig, Ph.D., director de programa em NINDS.

O estudo foi conduzido por Sheng Chih (Peter) Jin, Ph.D., professor adjunto da genética na Faculdade de Medicina da universidade de Washington, St Louis, e Sara A. Lewis, Ph.D., um cargo-doc no Dr. Kruer do laboratório conduz.

Os pesquisadores procurarados para o que são sabidos como “de novo,” ou espontâneo, mutações nos genes de 250 famílias dos Estados Unidos, China, e Austrália com uma colaboração tornada possível pelo consórcio internacional da genómica da paralisia cerebral. Estas mutações raras estão pensadas para acontecer quando as pilhas fazem acidentalmente os erros que copiam seu ADN enquanto multiplicam e se dividem.

Uma técnica avançada, chamada exome inteiro que arranja em seqüência, foi usada para ler para fora e comparar os códigos exactos de cada gene inscreido nos cromossomas dos pacientes com o aquele de seus pais. Todas as diferenças novas representaram as mutações de novo que qualquer uma aconteceu quando o esperma de um pai ou a pilha de ovo multiplicaram ou após a concepção.

Inicialmente os pesquisadores encontraram que os pacientes da paralisia cerebral tiveram uns níveis mais altos de mutações potencialmente nocivos de novo do que seus pais. Muitas destas mutações pareceram ser concentradas nos genes que são altamente sensíveis às mudanças as mais ligeiras no código da letra do ADN. De facto, calcularam que aquela aproximadamente 11,9% dos casos poderiam ser explicados danificando mutações de novo. Isto era especialmente verdadeiro para os casos idiopáticos que não tiveram nenhuma causa conhecida e representaram a maioria (62,8%) dos casos no estudo.

Aproximadamente outro 2% dos casos pareceu ser ligado a recessivo, ou a mais fraco, versões dos genes. Isto levantou a avaliação dos casos que poderiam ser ligados aos problemas genéticos de 11,9% a 14%, como tem sido relatado previamente.

Além disso, os resultados conduzidos às recomendações para tratamentos mais costurados de três pacientes.

“A esperança da pesquisa do genoma humano é que ajudará doutores a encontrar o melhor, a maioria de personalizado, a harmonia entre tratamentos e as doenças. Estes resultados sugerem que este possa ser possível para alguns pacientes com paralisia cerebral,” disseram Chris Wellington, director de programa na divisão de ciências do genoma no instituto nacional do NIH da pesquisa do genoma humano, que igualmente forneceu o apoio para o estudo.

Quando os pesquisadores olharam mais pròxima nos resultados, encontraram que oito genes tiveram mutações dois ou mais prejudiciais de novo. Quatro destes genes, etiquetado RHOB, FBXO31, DHX32, e ALK, foram implicados recentemente no PC quando os outros quatro tinham sido identificados em estudos precedentes.

Os pesquisadores foram surpreendidos especialmente pelos resultados RHOB e FBXO31. Dois casos no estudo tiveram a mesma mutação espontânea em RHOB. Igualmente, outros dois casos tiveram a mesma mutação de novo em FBXO31.

“As probabilidades desta que acontece aleatòria são incredibly baixas. Isto sugere que estes genes estejam ligados altamente à paralisia cerebral,” disse o Dr. Jin.

Os pesquisadores igualmente olharam os genes atrás de outras desordens de revelação do cérebro e encontraram que aproximadamente 28% dos genes da paralisia cerebral identificados neste estudo estiveram ligados à inabilidade intelectual, 11% à epilepsia e 6,3% às desordens do espectro do autismo. Ao contrário, os pesquisadores não encontraram nenhuma sobreposição significativa entre os genes da paralisia cerebral e os aqueles envolvidos com a doença de Alzheimer neurodegenerative da desordem que ataca o cérebro mais tarde na vida.

“Nossos resultados apoiam a ideia que a paralisia cerebral é não uma doença estreita mas um espectro de sobrepr problemas neurodevelopmental,” disseram o Dr. Lewis.

A análise mais aprofundada dos resultados sugeriu que muitos dos genes que encontraram neste estudo, incluindo seis dos oito genes que tiveram dois ou mais mutações de novo, controlassem a fiação de circuitos neurais durante a revelação adiantada. Especificamente, estes genes são sabidos para ser envolvidos no um ou outro a construção dos andaimes da proteína que alinham os perímetros de circuitos neurais ou no crescimento e na extensão dos neurônios enquanto prendem acima.

Experiências nas moscas de fruto, conhecidas formalmente como o melanogaster da drosófila, apoiado esta ideia. Para fazer este, os pesquisadores transformados voam versões dos genes que da fiação identificaram nos pacientes da paralisia cerebral. Encontraram que as mutações em 71% destes genes fizeram com que as moscas tivessem problemas com movimento, incluindo o passeio, o giro, e o equilíbrio. Os resultados sugeriram que estes genes jogassem um papel crítico no movimento. Calcularam que havia somente uma possibilidade que de 3% estes problemas aconteceriam se tinham transformado cega qualquer gene no genoma da mosca.

Os “tratamentos para pacientes da paralisia cerebral não mudaram por décadas,” disse o Dr. Kruer. “No futuro, nós planeamos explorar como estes resultados podem ser usados para mudar isso.”

Source:
Journal reference:

Jin, S.C., et al. (2020) Mutations disrupting neuritogenesis genes confer risk for cerebral palsy. Nature Genetics. doi.org/10.1038/s41588-020-0695-1.