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Découverte de kinase spécifique comme objectif nouvel de médicament contre SARS-CoV-2 et d'autres coronaviruses

À l'aide d'une approche knockout de la taille du génome moderne pour choisir le coronavirus hébergez les facteurs en cellules humaines, chercheurs d'institut de Rega en Belgique a découvert un objectif neuf potentiel qui pourrait être exploité pour les médicaments se développants contre la pandémie actuelle de la maladie de coronavirus (COVID-19), mais également de futures manifestations de coronaviruses hautement pathogènes. Le papier est actuellement disponible sur le serveur de prétirage de bioRxiv*.

Le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, qui a incité la pandémie COVID-19, est responsable des dégâts économiques globaux et d'un million de morts. Jusqu'ici, la recherche pour un traitement efficace ou le vaccin a été évasif.

Jusqu'à présent, il y a sept coronaviruses humains connus, qui susceptible tout apparu comme zoonose de "bat", des souris, ou d'autres animaux. Quatre d'entre eux sont les coronaviruses humains de soi-disant « rhume » cette maladie douce de voies respiratoires supérieures de cause seulement : alphacoronaviruses 229E et NL63, et betacoronaviruses OC43 et HKU1.

Réciproquement, les betacoronaviruses Radars à ouverture synthétique-CoV, MERS-CoV, et les SARS-CoV-2 les plus récents sont hautement pathogènes et responsables des infections des voies respiratoires sévères et potentiellement mortelles. Depuis des animaux hébergez une diversité grande des types de coronavirus avec la boîte de vitesses interspecies connue, il y a une probabilité élevée qu'une tension (potentiellement universelle) neuve apparaîtra à l'avenir.

Mais en dépit de ce risque, nos options à évitent ou traitent n'importe quelle infection de coronavirus sont très limitées. Par conséquent, le développement des antivirals à large spectre contre les membres de cette famille de virus est non seulement nécessaire pour cette pandémie, mais pour vite aborder également et contenir les événements zoonotiques assimilés à l'avenir.

Dans un effort neuf passionnant de recherches, les scientifiques de l'institut de Rega à Louvain (Belgique) ont conduit une suite d'écrans génétiques basés sur CRISPR de la taille du génome en cellules humaines afin d'élucider les facteurs d'hôte qui sont nécessaires pour l'infection de SARS-CoV-2 et de HCoV-229E, et proposer les solutions thérapeutiques potentielles.

les écrans knockout de la taille du génome en cellules humaines recensent 105 facteurs d
les écrans knockout de la taille du génome en cellules humaines recensent 105 facteurs d'hôte pour l'infection de SARS-CoV-2 et de HCoV-229E. A) La synthèse des opérations expérimentales exécutées pendant un écran de la taille du génome pour le coronavirus hébergent des facteurs. Des écrans knockout de la taille du génome du BD) ont été exécutés en cellules Huh7, avec le choix intense (raideur élevée) utilisant HCoV-229E (b) et SARS-CoV-2 (c) ou avec le choix SARS-CoV-2 doux (raideur inférieure) (d). Chaque cercle représente un gène, avec la taille correspondant à la signification de l'enrichissement. L'axe des y montre l'enrichissement des sgRNAs après le choix de virus comparé à une population non infectée de contrôle (d) ou la population le premier jour de l'écran avant l'infection (B et C). Gènes distribués sur l'axe des abscisses dans l'ordre alphabétique.

Un écran knockout de la taille du génome

Dans cette étude, l'écran knockout de la taille du génome mentionné ci-dessus a été exécuté en cellules humaines sans introduire un récepteur exogène. À cet effet, les chercheurs ont employé la lignée cellulaire humaine Huh7 de carcinome de foie, où un isolat clinique de SARS-CoV-2 induit un effet cytopathe droit naturellement. HCoV-229E moins pathogène a été employé comme tension de contrôle.

Ceci a permis aux chercheurs de recenser les deux facteurs à large spectre d'hôte de coronavirus, ainsi que l'hôte spécifique factorise pour SARS-CoV-2 et HCoV-229E. Les cellules Huh7 transduced avec la bibliothèque de la taille du génome de Brunello, qui a été suivie de l'identification d'ARN d'unique-guide (sgRNA) en ordonnançant profondément.

Plusieurs inhibiteurs pharmacologiques ont été employés pour confirmer le rôle de la kinase du phosphoinositide 3 de la classe III (PI3K dans l'infection de coronavirus, qui est connue pour jouer un rôle dans beaucoup de procédés - comprenant le trafic endocytic et amorçage et maturation autophagosome.

Facteurs cellulaires courants et spécifiques d'hôte

« Nous avons recensé le type 3 de PI3K pendant qu'un facteur courant d'hôte pour SARS-CoV-2, HCoV-229E, et HCoV-OC43, et prouvons que les petites molécules visant cette protéine pourraient servir d'inhibiteurs grand applicables d'anti-coronavirus », des auteurs d'étude expliquons leurs découvertes.

Leurs caractéristiques prouvent que le type 3 de PI3K joue un rôle considérable dans les premières étapes de la durée de la vie utile SARS-CoV-2, telles que l'endocytose, la fusion, la traduction ou le début tôt de la réplication. De même, cette kinase supporte l'infection en induisant la nucléation de phagophore ou la formation autophagosome de membrane de précurseur.

Les chercheurs ont également expliqué que TMEM41B - le régulateur important d'autophagy (c.-à-d., la voie de notre fuselage de retirer les cellules endommagées afin de régénérer des neufs) - est indispensable pour l'infection de HCoV-229E, et TMEM106B indiqué exactement car un facteur cellulaire neuf d'hôte essentiel pour l'infection SARS-CoV-2.

Plus particulièrement, TMEM106B peut introduire l'acidification des vésicules dans la voie endolysosomal, facilitant la distribution efficace du génome SARS-CoV-2 dans le cytoplasme des cellules humaines, jouant un rôle tôt dans le cycle de réplication virale (c.-à-d., pendant les six premières heures après infection).

D'autre part, dans leurs écrans SARS-CoV-2, les chercheurs n'ont pas recensé ACE2, qui est en opposition totale avec les écrans précédents qui ont été exécutés en cellules de Vero E6 ou ont conçu des cellules humaines ces les overexpress ACE2. En outre, on lui a montré que le héparane-sulfate est plutôt important pour l'infection efficace.

Une alternative viable à l'avenir aujourd'hui et

« Nos résultats recensent les facteurs neufs d'hôte de coronavirus qui peuvent potentiellement servir d'objectifs de médicament contre SARS-CoV-2 ou à rapidement combattent de futures manifestations zoonotiques de coronavirus », auteurs d'étude récapitulent leurs découvertes en papier de prétirage de bioRxiv.

L'émergence périodique des coronaviruses pathogènes neufs constitue en effet un danger pour la santé public sérieux au delà de la pandémie du courant COVID-19, qui signifie que des inhibiteurs de carter-coronavirus (comme celui présenté en cet article) sont très indispensables dans notre armamentarium de demande de règlement.

Néanmoins, cette étude aborde également la notion que les différents, quoique relatifs, viraux agents peuvent dépendre des facteurs distincts pour exploiter les voies cellulaires assimilées. Par conséquent, toutes les possibilités de développer un inhibiteur viral à large spectre (en particulier pour les virus mortels) devraient être embrassées et plus plus loin recherchées.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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