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Scoperta della chinasi specifica come obiettivo novello della droga contro SARS-CoV-2 ed altri coronaviruses

Usando un approccio knockout genoma di ampiezza moderno per scegliere i fattori ospite di coronavirus in cellule umane, i ricercatori dall'istituto di Rega nel Belgio hanno scoperto un nuovo obiettivo potenziale che potrebbe essere sfruttato per le droghe di sviluppo contro la pandemia in corso di malattia di coronavirus (COVID-19), ma anche gli scoppi futuri di coronaviruses altamente patogeni. Il documento è attualmente disponibile sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv*.

Il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, che ha istigato la pandemia COVID-19, è responsabile di danno economico globale e di un milione di morti. Finora, la ricerca per un'efficace droga o il vaccino è stata evasivo.

Fin qui, ci sono sette coronaviruses umani conosciuti, che probabile interamente emergente come zoonosi dai pipistrelli, dai mouse, o da altri animali. Quattro di loro sono coronaviruses umani di cosiddetto “raffreddore„ quella malattia superiore delicata delle vie respiratorie di causa soltanto: alphacoronaviruses 229E e NL63 e betacoronaviruses OC43 e HKU1.

Per contro, i betacoronaviruses SAR-CoV, MERS-CoV e i SARS-CoV-2 più recenti sono altamente patogeni e responsabili delle infezioni severe e potenzialmente letali delle vie respiratorie. Dagli animali harbor una vasta diversità dei tipi di coronavirus con la trasmissione interspecies conosciuta, c'è un'alta probabilità che un nuovo sforzo (potenzialmente pandemico) emergerà in futuro.

Ma malgrado questo rischio, le nostre opzioni a impediscono o trattano tutta l'infezione di coronavirus sono molto limitate. Di conseguenza, lo sviluppo dei antivirals di vasto-spettro contro i membri di questa famiglia del virus è necessario non solo per questa pandemia, ma anche affrontare e contenere rapidamente i simili eventi zoonotici in futuro.

In un nuovo sforzo emozionante della ricerca, gli scienziati dall'istituto di Rega a Lovanio (Belgio) hanno condotto una serie adi schermi genetici basati CRISPR genoma di ampiezza in cellule umane per determinare i fattori ospite che sono necessari per l'infezione di HCoV-229E e di SARS-CoV-2 e proporre le soluzioni terapeutiche potenziali.

gli schermi knockout Genoma di ampiezza in cellule umane identificano 105 fattori ospite per l
gli schermi knockout Genoma di ampiezza in cellule umane identificano 105 fattori ospite per l'infezione di HCoV-229E e di SARS-CoV-2. A) La generalità delle operazione sperimentali eseguite durante lo schermo genoma di ampiezza per il host di coronavirus scompone. Gli schermi knockout Genoma di ampiezza del BD) sono stati eseguiti in celle Huh7, con la forte selezione (alto rigore) facendo uso di HCoV-229E (B) e SARS-CoV-2 (C) o con SARS-CoV-2 la selezione delicata (rigore basso) (D). Ogni cerchio rappresenta un gene, con la dimensione che corrisponde al significato di arricchimento. L'asse y mostra l'arricchimento degli sgRNAs dopo la selezione del virus confrontata ad una popolazione non infetta di controllo (D) o la popolazione il primo giorno dello schermo prima dell'infezione (B e C). Geni distribuiti sull'ascissa in ordine alfabetico.

Uno schermo knockout genoma di ampiezza

In questo studio, lo schermo knockout genoma di ampiezza suddetto è stato eseguito in cellule umane senza presentare un ricevitore esogeno. A tal fine, i ricercatori hanno usato la linea cellulare umana Huh7 di carcinoma del fegato, in cui un isolato clinico di SARS-CoV-2 ha indotto naturalmente un effetto citopatico diretto. HCoV-229E meno patogeno è stato usato come sforzo di controllo.

Ciò ha permesso che i ricercatori identificassero entrambi i fattori ospite di coronavirus di vasto-spettro come pure il host specifico scompone per SARS-CoV-2 e HCoV-229E. Le celle Huh7 transduced con la libreria genoma di ampiezza di Brunello, che è stata seguita dall'identificazione del RNA della unico guida (sgRNA) in profondità ordinando.

Parecchi inibitori farmacologici sono stati usati per confermare il ruolo della chinasi di phosphoinositide 3 della classe III (PI3K nell'infezione di coronavirus, che è conosciuta per svolgere un ruolo in molti trattamenti - compreso il traffico endocytic ed inizio e maturazione autophagosome.

Fattori cellulari comuni e specifici ospite

“Abbiamo identificato il tipo 3 di PI3K mentre un fattore comune ospite per SARS-CoV-2, HCoV-229E e HCoV-OC43 ed indichiamo che le piccole molecole che mirano a questa proteina potrebbero servire da inibitori anti--coronavirus largamente applicabili„, autori di studio spieghiamo i loro risultati.

I loro dati indicano che il tipo 3 di PI3K svolge un ruolo sostanziale ai punti iniziali del ciclo di vita SARS-CoV-2, quali il endocytosis, la fusione, la traduzione o l'inizio iniziale di replica. Inoltre, questa chinasi supporta l'infezione inducendo la nucleazione del phagophore o la formazione autophagosome della membrana del precursore.

I ricercatori egualmente hanno dimostrato che TMEM41B - il regolatore importante di autophagy (cioè, il modo del nostro organismo di eliminazione delle cellule danneggiate per rigenerare i nuovi) - è indispensabile per l'infezione di HCoV-229E e TMEM106B segnato poichè un nuovo fattore cellulare ospite cruciale per l'infezione SARS-CoV-2.

Più specificamente, TMEM106B può promuovere l'acidificazione delle vescicole nella via endolysosomal, facilitante la consegna efficiente del genoma SARS-CoV-2 nel citoplasma delle cellule umane, svolgente un ruolo presto nel ciclo della replicazione virale (cioè, nelle prime sei ore dopo l'infezione).

D'altra parte, in loro schermi SARS-CoV-2, i ricercatori non hanno identificato ACE2, che fosse in forte contrasto con gli schermi precedenti che sono stati eseguiti in celle di Vero E6 o hanno costruito le cellule umane quelle overexpress ACE2. Ancora, è stato indicato che il solfato di heparan è piuttosto importante per l'infezione efficiente.

Un opzione realizzabile per l'oggi ed il futuro

“I nostri risultati identificano i nuovi fattori che possono potenzialmente servire da obiettivi della droga contro SARS-CoV-2 o a rapidamente combattono gli scoppi zoonotici futuri di coronavirus„, autori ospite di coronavirus di studio riassumono i loro risultati in documento della pubblicazione preliminare del bioRxiv.

L'emergenza periodica di nuovi coronaviruses patogeni effettivamente posa una minaccia seria di salute pubblica oltre la pandemia corrente COVID-19, che gli inibitori pan--coronavirus di mezzi (come quello presentato in questo documento) sono molto tanto necessari nel nostro armamentario del trattamento.

Ciò nonostante, questo studio egualmente affronta la nozione che gli agenti differenti, anche se relativi, virali possono dipendere dai fattori distinti per sfruttare le simili vie cellulari. Quindi, tutte le possibilità di sviluppare un inibitore virale di vasto-spettro (specialmente per i virus micidiali) dovrebbero essere abbracciate e più ulteriormente essere ricercate.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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