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Descoberta da quinase específica como um alvo novo da droga contra SARS-CoV-2 e outros coronaviruses

Usando uma aproximação genoma-larga moderna do KO para escolher factores do anfitrião do coronavirus em pilhas humanas, os pesquisadores do instituto de Rega em Bélgica descobriram um alvo novo potencial que pudesse ser explorado para drogas se tornando contra a pandemia em curso da doença do coronavirus (COVID-19), mas igualmente as manifestações futuras de coronaviruses altamente patogénicos. O papel está actualmente disponível no server da pré-impressão do bioRxiv*.

O coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), que incitou a pandemia COVID-19, é responsável para dano econômico global e um milhão de mortes. Até aqui, a procura para uma droga eficaz ou a vacina foram indescritível.

Até agora, há sete coronaviruses humanos conhecidos, que provável emerso toda como um zoonosis dos bastões, dos ratos, ou dos outros animais. Quatro deles são coronaviruses humanos da “constipação comum assim chamada” essa doença superior suave das vias respiratórias da causa somente: alphacoronaviruses 229E e NL63, e betacoronaviruses OC43 e HKU1.

Inversamente, os betacoronaviruses SARS-CoV, MERS-CoV, e os SARS-CoV-2 os mais recentes são altamente patogénicos e responsáveis para infecções severas e potencial letais das vias respiratórias. Desde animais abrigue uma diversidade larga de tipos do coronavirus com transmissão interspecies conhecida, há uma probabilidade alta que uma tensão (potencial pandémica) nova emergirá no futuro.

Mas apesar deste risco, nossas opções a impedem ou tratam toda a infecção do coronavirus são muito limitadas. Conseqüentemente, a revelação de antivirais do largo-espectro contra os membros desta família do vírus é não somente necessária para esta pandemia, mas para abordar igualmente e conter rapidamente no futuro eventos zoonotic similares.

Em um esforço novo emocionante da pesquisa, os cientistas do instituto de Rega em Lovaina (Bélgica) conduziram uma série de telas genéticas CRISPR-baseadas genoma-largas em pilhas humanas a fim explicar os factores do anfitrião que são necessários para a infecção de SARS-CoV-2 e de HCoV-229E, e propr soluções terapêuticas potenciais.

as telas Genoma-largas do KO em pilhas humanas identificam 105 factores do anfitrião para a infecção de SARS-CoV-2 e de HCoV-229E. A) A vista geral das etapas experimentais executadas durante uma tela genoma-larga para o anfitrião do coronavirus fatora. As telas Genoma-largas do KO do BD) foram executadas nas pilhas Huh7, com a selecção forte (dureza alta) que usa HCoV-229E (b) e SARS-CoV-2 (c) ou com a selecção SARS-CoV-2 suave (baixa dureza) (d). Cada círculo representa um gene, com o tamanho que corresponde ao significado do enriquecimento. A y-linha central mostra o enriquecimento dos sgRNAs após a selecção do vírus comparada a uma população uninfected do controle (d) ou a população no primeiro dia da tela antes da infecção (B e C). Genes distribuídos na x-linha central em ordem alfabética.
as telas Genoma-largas do KO em pilhas humanas identificam 105 factores do anfitrião para a infecção de SARS-CoV-2 e de HCoV-229E. A) A vista geral das etapas experimentais executadas durante uma tela genoma-larga para o anfitrião do coronavirus fatora. As telas Genoma-largas do KO do BD) foram executadas nas pilhas Huh7, com a selecção forte (dureza alta) que usa HCoV-229E (b) e SARS-CoV-2 (c) ou com a selecção SARS-CoV-2 suave (baixa dureza) (d). Cada círculo representa um gene, com o tamanho que corresponde ao significado do enriquecimento. A y-linha central mostra o enriquecimento dos sgRNAs após a selecção do vírus comparada a uma população uninfected do controle (d) ou a população no primeiro dia da tela antes da infecção (B e C). Genes distribuídos na x-linha central em ordem alfabética.

Uma tela genoma-larga do KO

Neste estudo, a tela genoma-larga acima mencionada do KO foi executada em pilhas humanas sem introduzir um receptor exógeno. Com tal fim, os pesquisadores usaram a linha celular humana Huh7 da carcinoma do fígado, onde um isolado clínico de SARS-CoV-2 induziu um efeito cytopathic directo naturalmente. HCoV-229E menos patogénico foi usado como uma tensão do controle.

Isto permitiu que os pesquisadores identificassem ambos os factores do anfitrião do coronavirus do largo-espectro, assim como o anfitrião específico fatora para SARS-CoV-2 e HCoV-229E. As pilhas Huh7 transduced com a biblioteca genoma-larga de Brunello, que foi seguida pela identificação do RNA do único-guia (sgRNA) profundamente arranjando em seqüência.

Diversos inibidores farmacológicos foram usados para confirmar o papel da quinase do phosphoinositide 3 da classe III (PI3K na infecção do coronavirus, que é sabida para jogar um papel em muitos processos - incluir o tráfico endocytic e iniciação e maturação autophagosome.

Factores celulares comuns e específicos do anfitrião

“Nós identificamos o tipo 3 de PI3K como um factor comum do anfitrião para SARS-CoV-2, HCoV-229E, e HCoV-OC43, e mostramos que as moléculas pequenas que visam esta proteína puderam servir como anti-coronavirus inibidores amplamente aplicáveis”, autores do estudo explicamos seus resultados.

Seus dados mostram que o tipo 3 de PI3K joga um papel substancial em etapas adiantadas do ciclo de vida SARS-CoV-2, tais como o endocytosis, a fusão, a tradução ou o início adiantado da réplica. Igualmente, esta quinase apoia a infecção induzindo a nucleação do phagophore ou a formação autophagosome da membrana do precursor.

Os pesquisadores igualmente demonstraram que TMEM41B - o regulador importante de autophagy (isto é, a maneira do nosso corpo de remover as pilhas danificadas a fim regenerar novos) - é indispensável para a infecção de HCoV-229E, e TMEM106B localizado como um factor celular novo do anfitrião crucial para a infecção SARS-CoV-2.

Mais especificamente, TMEM106B pode promover a acidificação das vesículas no caminho endolysosomal, facilitando a entrega eficiente do genoma SARS-CoV-2 no citoplasma de pilhas humanas, jogando um papel cedo no ciclo viral da réplica (isto é, nas primeiras seis horas após a infecção).

Por outro lado, em suas telas SARS-CoV-2, os pesquisadores não identificaram ACE2, que é em total contraste com as telas precedentes que foram executadas em pilhas de Vero E6 ou projectaram as pilhas humanas essas os overexpress ACE2. Além disso, mostrou-se que o sulfato do heparan é um pouco importante para a infecção eficiente.

Uma opção viável para hoje e o futuro

“Nossos resultados identificam os factores novos que podem potencial servir como alvos da droga contra SARS-CoV-2 ou rapidamente combater as manifestações zoonotic futuras do coronavirus”, autores do anfitrião do coronavirus do estudo resumem seus resultados no papel da pré-impressão do bioRxiv.

A emergência periódica de coronaviruses patogénicos novos levanta certamente uma ameaça séria da saúde pública além da pandemia COVID-19 actual, que significa que inibidores da bandeja-coronavirus (como esse apresentado neste papel) é muito tão necessária em nosso armamentarium do tratamento.

Todavia, este estudo igualmente aborda a noção que os agentes diferentes, embora relacionados, virais podem depender dos factores distintos para explorar caminhos celulares similares. Daqui, todas as possibilidades de desenvolver um inibidor viral do largo-espectro (particularmente para vírus mortais) devem ser abraçadas e mais pesquisado.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

Written by

Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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    Meštrović, Tomislav. (2020, September 29). Descoberta da quinase específica como um alvo novo da droga contra SARS-CoV-2 e outros coronaviruses. News-Medical. Retrieved on March 03, 2021 from https://www.news-medical.net/news/20200929/Discovery-of-specific-kinase-as-a-novel-drug-target-against-SARS-CoV-2-and-other-coronaviruses.aspx.

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