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Descubrimiento de la cinasa específica como objetivo nuevo de la droga contra SARS-CoV-2 y otros coronaviruses

Usando una aproximación knockout genoma-ancha moderna para destacar factores del ordenador principal del coronavirus en células humanas, los investigadores del instituto de Rega en Bélgica descubrieron un nuevo objetivo potencial que se pudo explotar para las drogas que se convertían contra el pandémico en curso de la enfermedad del coronavirus (COVID-19), pero también los brotes futuros de coronaviruses altamente patógenos. El papel está actualmente disponible en el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv*.

El coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, que instigó al pandémico COVID-19, es responsable de daño económico global y de un millón muertes. Hasta el momento, la búsqueda para una droga efectiva o la vacuna ha sido evasiva.

Hasta la fecha, hay siete coronaviruses humanos sabidos, que probable emergido todo como zoonosis de palos, de ratones, o de otros animales. Cuatro de ellos son supuestos “coronaviruses humanos del frío común” esa enfermedad superior suave de las vías respiratorias de la causa solamente: alphacoronaviruses 229E y NL63, y betacoronaviruses OC43 y HKU1.

Inversamente, los betacoronaviruses SARS-CoV, MERS-CoV, y los SARS-CoV-2 más recientes son altamente patógenos y responsables de infecciones severas y potencialmente mortíferas de las vías respiratorias. Desde animales abrigue una diversidad amplia de los tipos del coronavirus con la transmisión interspecies sabida, hay una alta probabilidad que emergerá una nueva deformación (potencialmente pandémica) en el futuro.

Pero a pesar de este riesgo, nuestras opciones a previenen o tratan cualquier infección del coronavirus son muy limitadas. Por lo tanto, el revelado de los antivirals del amplio-espectro contra las piezas de esta familia del virus es no sólo necesario para este pandémico, pero también abordar y contener rápidamente acciones zoonóticas similares en el futuro.

En un nuevo esfuerzo emocionante de la investigación, los científicos del instituto de Rega en Lovaina (Bélgica) conducto una serie de pantallas genéticas CRISPR-basadas genoma-anchas en células humanas para aclarar los factores del ordenador principal que son necesarios para la infección de SARS-CoV-2 y de HCoV-229E, y proponer soluciones terapéuticas potenciales.

las pantallas knockout Genoma-anchas en células humanas determinan 105 factores del ordenador principal para la infección de SARS-CoV-2 y de HCoV-229E. A) La reseña de los pasos experimentales realizados durante una pantalla genoma-ancha para el ordenador principal del coronavirus descompone en factores. Las pantallas knockout Genoma-anchas de BD) fueron realizadas en las células Huh7, con la selección fuerte (alto rigor) usando HCoV-229E (b) y SARS-CoV-2 (c) o con la selección suave SARS-CoV-2 (rigor inferior) (d). Cada círculo representa un gen, con talla correspondiente a la significación del enriquecimiento. Y-AXIS muestra el enriquecimiento de sgRNAs después de la selección del virus comparada a una población no infectada del mando (d) o la población en el primer día de la pantalla antes de la infección (B y C). Genes distribuidos en x-AXIS en orden alfabético.
las pantallas knockout Genoma-anchas en células humanas determinan 105 factores del ordenador principal para la infección de SARS-CoV-2 y de HCoV-229E. A) La reseña de los pasos experimentales realizados durante una pantalla genoma-ancha para el ordenador principal del coronavirus descompone en factores. Las pantallas knockout Genoma-anchas de BD) fueron realizadas en las células Huh7, con la selección fuerte (alto rigor) usando HCoV-229E (b) y SARS-CoV-2 (c) o con la selección suave SARS-CoV-2 (rigor inferior) (d). Cada círculo representa un gen, con talla correspondiente a la significación del enriquecimiento. Y-AXIS muestra el enriquecimiento de sgRNAs después de la selección del virus comparada a una población no infectada del mando (d) o la población en el primer día de la pantalla antes de la infección (B y C). Genes distribuidos en x-AXIS en orden alfabético.

Una pantalla knockout genoma-ancha

En este estudio, la pantalla knockout genoma-ancha ya mencionada fue realizada en células humanas sin la introducción de un receptor exógeno. A tal efecto, los investigadores han utilizado la variedad de células humana Huh7 del carcinoma del hígado, donde un aislante clínico de SARS-CoV-2 indujo un efecto citopático directo naturalmente. HCoV-229E menos patógeno fue utilizado como deformación del mando.

Esto permitió que los investigadores determinaran ambos factores del ordenador principal del coronavirus del amplio-espectro, así como el ordenador principal específico descompone en factores para SARS-CoV-2 y HCoV-229E. Las células Huh7 transduced con la biblioteca genoma-ancha de Brunello, que fue seguida por la identificación del ARN de la único-guía (sgRNA) profundamente ordenando.

Varios inhibidores farmacológicos fueron utilizados para confirmar el papel de la cinasa del phosphoinositide 3 de la clase III (PI3K en la infección del coronavirus, que se sabe para desempeñar un papel en muchos procesos - incluyendo el tráfico endocytic y lanzamiento y maduración autophagosome.

Factores celulares comunes y específicos del ordenador principal

“Determinamos el tipo 3 de PI3K como factor común del ordenador principal para SARS-CoV-2, HCoV-229E, y HCoV-OC43, y mostramos que las pequeñas moléculas que apuntaban esta proteína pudieron servir como inhibidores antis-coronavirus ampliamente aplicables”, los autores del estudio explicamos sus conclusión.

Sus datos muestran que el tipo 3 de PI3K desempeña un papel sustancial en los pasos tempranos del ciclo vital SARS-CoV-2, tales como endocytosis, fusión, traslación o inicio temprano de la réplica. Asimismo, esta cinasa soporta la infección induciendo la nucleación del phagophore o la formación autophagosome de la membrana del precursor.

Los investigadores también han demostrado que TMEM41B - el regulador importante de autophagy (es decir, la manera de nuestra carrocería de quitar las células dañadas para regenerar nuevos) - es imprescindible para la infección de HCoV-229E, y TMEM106B establecido claramente como nuevo factor celular del ordenador principal crucial para la infección SARS-CoV-2.

Más concretamente, TMEM106B puede ascender la acidificación de vesículas en el camino endolysosomal, facilitando el lanzamiento eficiente del genoma SARS-CoV-2 en el citoplasma de células humanas, desempeñando un papel temprano en el ciclo viral de la réplica (es decir, sobre las primeras seis horas después de la infección).

Por otra parte, en sus pantallas SARS-CoV-2, los investigadores no determinaron ACE2, que está en fuerte contraste con las pantallas anteriores que fueron realizadas en las células de Vero E6 o dirigieron las células humanas esas los overexpress ACE2. Además, fue mostrado que el sulfato del heparan es bastante importante para la infección eficiente.

Una opción viable para el hoy y el futuro

“Nuestros resultados determinan los nuevos factores que pueden potencialmente servir como objetivos de la droga contra SARS-CoV-2 o a rápidamente combate los brotes zoonóticos futuros del coronavirus”, autores del ordenador principal del coronavirus del estudio resumen sus conclusión en papel de la prueba preliminar del bioRxiv.

La aparición periódica de nuevos coronaviruses patógenos plantea de hecho una amenaza seria de la salud pública más allá del pandémico actual COVID-19, que significa que los inhibidores de la cubeta-coronavirus (como el que está presentado en este papel) es muy muy necesaria en nuestro armamentarium del tratamiento.

No obstante, este estudio también aborda la noción que agentes diversos, no obstante relacionados, virales pueden depender de factores distintos para explotar caminos celulares similares. Por lo tanto, todas las posibilidades de desarrollar un inhibidor viral del amplio-espectro (determinado para los virus mortales) deben ser abrazadas y ser investigadas más lejos.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

Written by

Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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    Meštrović, Tomislav. (2020, September 29). Descubrimiento de la cinasa específica como objetivo nuevo de la droga contra SARS-CoV-2 y otros coronaviruses. News-Medical. Retrieved on March 02, 2021 from https://www.news-medical.net/news/20200929/Discovery-of-specific-kinase-as-a-novel-drug-target-against-SARS-CoV-2-and-other-coronaviruses.aspx.

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