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La droga del tofacitinib di manifestazioni di studio può riparare i difetti di permeabilità nell'intestino

Un gruppo dei ricercatori piombo dallo scienziato biomedico Declan F. McCole all'università di California, riva del fiume, ha trovato che il tofacitinib della droga, anche chiamato Xeljanz ed approvato da FDA per trattare l'artrite reumatoide e la colite ulcerosa, può riparare i difetti di permeabilità nell'intestino.

Il nostro lavoro potrebbe contribuire a migliorare l'identificazione dei pazienti che saranno migliori radar-risponditore a questa droga.„

McCole, il professor delle scienze biomediche, scuola di medicina, università di California-Riva del fiume

I risultati di studio compaiono nel giornale di Crohn e di colite.

Pregiudicando approssimativamente 1 milione Americani, la colite ulcerosa, una malattia di viscere infiammatoria, è una malattia cronica dell'intestino crasso, in cui il rivestimento del colon diventa infiammato e colante.

Un a un solo strato delle celle quello svolge un ruolo critico nelle sanità, l'epitelio intestinale fornisce una barriera mentre però permettendo l'assorbimento di acqua e degli elementi nutritivi.

Le celle epiteliali intestinali sono critiche per la regolamentazione della funzione immune, la comunicazione con il microbiota intestinale e la protezione dell'intestino dall'infezione dell'agente patogeno -- quale dipendono criticamente da una barriera epiteliale intatta. Il più grande gruppo dell'organismo di celle immuni può essere trovato direttamente sotto il livello delle cellule epiteliali.

Lo studio corrente è seguito a due studi recentemente pubblicati dal laboratorio di McCole. Nel primo studio, pubblicato nel dicembre 2019, i ricercatori hanno utilizzato un sistema-modello della coltura cellulare per indicare che il tofacitinib può direttamente agire sulle celle epiteliali che allineano l'intestino per correggere i difetti nei beni della barriera di queste celle che si presentano nell'infiammazione.

Il secondo studio, pubblicato nel luglio 2020, indicato una mutazione di perdita-de-funzione nel gene “tipo del non ricevitore della fosfatasi della tirosina della proteina - 2,„ o PTPN2, interazioni utili interrotte di normale fra le celle epiteliali e macrofagi -- un tipo di globulo bianco che costituisce una considerevole frazione delle celle immuni intestinali -- e leakiness aumentato dell'intestino.

Nel nuovo studio, il tofacitinib di manifestazione degli autori può invertire il leakiness dell'intestino in mouse causati da perdita di attività PTPN2. Finora, gli effetti di tofacitinib sulla funzione intestinale della barriera in un modello animale erano in gran parte sconosciuti.

McCole ha spiegato quella permeabilità intestinale aumentata -- o leakiness -- è una funzionalità della malattia di viscere infiammatoria e svolge un ruolo critico nella promozione dell'infiammazione.

Il suo gruppo egualmente ha verificato il tofacitinib in un sistema in cui l'espressione PTPN2 è stata diminuita nelle linee cellulari ed in macrofagi epiteliali intestinali umani che poi sono stati coltivati insieme per studiare gli effetti su permeabilità epiteliale.

Il gruppo egualmente ha studiato i mouse che avevano aumentato il leakiness dell'intestino derivando dalla rimozione di PTPN2 soltanto in macrofagi. I ricercatori hanno trovato dai i difetti indotti da infiammazione di permeabilità riparati tofacitinib sia nel sistema della coltura cellulare che in mouse.

“I pazienti con le mutazioni di perdita-de-funzione in PTPN2 hanno un rischio aumentato di malattia di viscere infiammatoria,„ McCole ha detto.

“Il nostro lavoro migliora la nostra comprensione di come questa droga è utile per il trattamento della colite ulcerosa e suggerisce che i pazienti con le mutazioni di perdita-de-funzione nel gene PTPN2 possano avere una migliore risposta a tofacitinib. Ciò ha potuto aiutare con l'ottimizzazione migliore dei trattamenti della droga ai gruppi specifici di pazienti.„

Source:
Journal reference:

Spalinger, M. R., et al. (2020) The JAK inhibitor tofacitinib rescues intestinal barrier defects caused by disrupted epithelial-macrophage interactions. Journal of Crohn's and Colitis. doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjaa182.