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A droga do tofacitinib das mostras do estudo pode reparar defeitos da permeabilidade no intestino

Uma equipe dos pesquisadores conduzidos pelo cientista biomedicável Declan F. McCole no University of California, Riverside, encontrou que o tofacitinib da droga, igualmente chamado Xeljanz e aprovado pelo FDA para tratar a artrite reumatóide e a colite ulcerosa, pode reparar defeitos da permeabilidade no intestino.

Nosso trabalho poderia ajudar a melhorar a identificação dos pacientes que serão melhores que respondes a esta droga.”

McCole, professor de ciências biomedicáveis, Faculdade de Medicina, universidade do Califórnia-Beira-rio

Os resultados do estudo aparecem no jornal de Crohn e de colite.

Afetando aproximadamente 1 milhão americanos, a colite ulcerosa, uma doença de entranhas inflamatório, é uma doença crónica do grande intestino, em que o forro dos dois pontos se torna inflamado e gotejante.

Uma única camada de pilhas que jogue um papel crítico na saúde humana, o epitélio intestinal fornece uma barreira ao igualmente permitir a absorção do nutriente e de água.

As pilhas epiteliais intestinais são críticas para regular a função imune, comunicar-se com o microbiota intestinal, e proteger o intestino da infecção do micróbio patogénico -- quais dependem crìtica de uma barreira epitelial intacto. A associação a maior do corpo de pilhas imunes pode ser encontrada directamente abaixo da camada da pilha epitelial.

O estudo actual é uma continuação a dois estudos recentemente publicados do laboratório de McCole. No primeiro estudo, publicado em dezembro de 2019, os pesquisadores usaram um sistema modelo da cultura celular para mostrar que o tofacitinib pode directamente actuar nas pilhas epiteliais que alinham o intestino para corrigir defeitos nas propriedades da barreira destas pilhas que ocorrem na inflamação.

O segundo estudo, publicado em julho de 2020, mostrado uma mutação da perda--função no gene da “tipo do não-receptor da fosfatase da tirosina proteína - 2,” ou PTPN2, interacções benéficas interrompidas do normal entre pilhas epiteliais e macrófagos -- um tipo de glóbulo branco que constitui uma fracção considerável de pilhas imunes intestinais -- e leakiness aumentado do intestino.

No estudo novo, o tofacitinib da mostra dos autores pode inverter o leakiness do intestino nos ratos causados pela perda da actividade PTPN2. Até aqui, os efeitos do tofacitinib na função intestinal da barreira em um modelo animal eram pela maior parte desconhecidos.

McCole explicou essa permeabilidade intestinal aumentada -- ou leakiness -- é uma característica da doença de entranhas inflamatório e joga um papel crítico em promover a inflamação.

Sua equipe igualmente testou o tofacitinib em um sistema onde a expressão PTPN2 fosse reduzida nas linha celular epiteliais intestinais humanas e nos macrófagos que foram cultivados então junto para estudar os efeitos na permeabilidade epitelial.

A equipe igualmente estudou os ratos que tinham aumentado o leakiness do intestino resultando da remoção de PTPN2 somente nos macrófagos. Os pesquisadores encontraram defeitos inflamação-induzidos reparados tofacitinib da permeabilidade no sistema da cultura celular e nos ratos.

Os “pacientes com as mutações da perda--função em PTPN2 têm um risco aumentado de doença de entranhas inflamatório,” McCole disse.

“Nosso trabalho melhora nossa compreensão de como esta droga é útil para tratar a colite ulcerosa e sugere que os pacientes com mutações da perda--função no gene PTPN2 possam ter uma resposta melhor ao tofacitinib. Isto podia ajudar com escolha de objectivos melhorada de tratamentos da droga aos grupos específicos de pacientes.”

Source:
Journal reference:

Spalinger, M. R., et al. (2020) The JAK inhibitor tofacitinib rescues intestinal barrier defects caused by disrupted epithelial-macrophage interactions. Journal of Crohn's and Colitis. doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjaa182.