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Un agoniste TLR2 réduit SARS-CoV-2 dans les voies respiratoires supérieures de modèle de furet

Il est essentiel de renforcer les défenses immunitaires antivirales d'appareil respiratoire humain pour réduire le rejet viral du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère dans les voies respiratoires supérieures (URT) et pour régler la transmission du virus. Une gestion intranasale préventive TLR2/6 de l'agoniste INNA-051 montre la réduction virale - ceci offre une approche prometteuse pour la prévention possible et le management de l'infection SARS-CoV-2, particulièrement utile aux personnes au risque élevé de boîte de vitesses de communauté.

Le virus respiratoire, SARS-CoV-2, entraînant la pandémie de la maladie du courant COVID-19, infecte au commencement les voies respiratoires supérieures (URT). Les gens infectés peuvent être symptomatiques, pre- ou asymptomatiques, écartant le virus néanmoins. Les personnes asymptomatiques jettent le virus et transmettent la maladie plus longtemps que ceux avec des sympt40mes. Il est essentiel de limiter la réplication initiale du virus dans URT pour éviter l'étape progressive de la maladie. Dans un papier récent de prétirage de bioRxiv*, étude de W. Carroll de professeur milles et autres un agoniste pour réduire la charge virale de SARS-CoV-2. Ils montrent cette gestion intranasale préventive (récepteur comme un péage) de l'agoniste TLR2/6, INNA-051, réduisent l'ARN viral dans le nez et la gorge, dans un modèle de furet.

Observations cliniques. (a) Schéma de plan d
Observations cliniques. (a) Schéma de plan d'expérience. Les furets ont reçu des demandes de règlement d'INNA-051 et de PBS 4 jours et 1 jour avant le défi avec 5,0 x 106 pfu/ml SARS-CoV-2. Des écouvillons nasaux de lavage et de gorge ont été rassemblés au défi de goujons des jours 1, 3, 5, 7, 10 et 12 (p.c.) pour tous les groupes et groupe témoin de demande de règlement. Des abattages programmés ont été exécutés pour 6/24 de furets le jour 3 p.c et 18/24 de furets des jours 12-14 p.c. (b) Les températures ont été mesurées deux fois par jour (approximativement 8 heures de distant), utilisant les frites implantées de temperature/ID. Les moyennes températures +/- l'erreur standard du moyen (SEM) sont manifestées. Le défi du goujon SARS-CoV-2 d'immersion de la température (*) a été attribué à la sédation. (b) Le grammage était journal enregistré et le pourcentage de changement du grammage de furet avant la demande de règlement a tracé. La moyenne modification de grammage de pourcentage +/- le SEM sont manifestés.

Leur étude supporte développer un traitement basé sur la réaction immunitaire innée TLR2/6 préventive dans l'URT contre le virus SARS-CoV-2. Les auteurs ont recensé une suite de molécules synthétiques nouvelles nommées les composés d'INNA qui ont été développés avec des propriétés de l'agoniste TLR2/6. Les composés d'INNA sont sûrs, des candidats d'antiviral - a particulièrement conçu pour exercer l'activité pharmacologique de TLR2-mediated sur l'épithélium muqueux.

L'être humain nouvel CoVs ont apparu pendant les dernières deux décennies par la boîte de vitesses par l'intermédiaire d'un hôte animal intermédiaire. Les manifestations en travers du monde ont entraîné la morbidité respiratoire significative et la mortalité. Le radar à ouverture synthétique (en Asie entre 2002 à 2004) ou MERS CoVs (en Arabie Saoudite en 2012) sont hautement pathogènes. Depuis apparaître à Wuhan, la Chine, en décembre 2019, les infections SARS-CoV-2 ont entraîné doux aux symptômes respiratoires grands sévères de spectre, et potentiellement mortel en grande partie dans la population à haut risque telle que les personnes âgées.

Tous ces CoVs respiratoire ont principalement écarté par les routes aéroportées - gouttelettes respiratoires des gens infectés. Et on le sait que le premier site de l'infection est l'épithélium de l'URT. L'URT exprime les récepteurs nasaux abondants de cellule épithéliale SARS-CoV-2 du virus - l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2). Pour trouver une demande de règlement topique de l'URT, qui amplifiera l'immunité antivirale et limitera la réplication virale, les auteurs ont recensé un agoniste synthétique des molécules de TLR.

Les récepteurs de TLR 2 dimerize avec TLR1 ou TLR6 pour identifier une gamme des molécules microbiennes commensales et pathogènes ; son activation est fortement réglée pour mettre à jour l'homéostasie immunisée. On le note qu'à la différence d'autres molécules de TLR utilisées pour la poussée possible d'immunité innée, les agonistes TLR2/6 de la suite de composé d'INNA n'activent pas directement des interférons de type 1. Il est déjà rapporté que les composés d'INNA se protègent contre l'infection mortelle de virus de la grippe, évitent la transmission du virus et les superbe-infections bactériennes secondaires dans des modèles de la maladie de souris. Dans cette étude, les auteurs déterminent l'activité des agonistes TLR2/6 contre le virus SAR-CoV-2 in vivo. Ils ont employé la gestion intranasale préventive du composé nouveau INNA-051, dans un modèle de furet du défi SARS-CoV-2.

Les furets sont utilisés généralement comme modèles pour que les maladies viro-induites respiratoires humaines évaluent l'efficacité des vaccins et des médicaments relatifs. Les furets sont de bons modèles pour ce genre d'étude parce qu'ils expriment le récepteur d'entrée de virus - ACE2, dans leurs voies aériennes. Lors de l'infection avec le virus SAR-CoV-2, la réplication virale se produit dans leur URT, et le rejet viral dépendant de la dose de document de furet.

La gestion d'INNA-051 faute d'infection n'a induit aucune inflammation observable chez l'animal ; le changement de la température corporelle a indiqué une certaine variation entre les groupes de demande de règlement. Il n'y avait aucun changement du poids du corps de l'animal. Des signes cliniques évidents de la maladie COVID-19 n'ont pas été également trouvés dans les furets, excepté la réplication respiratoire robuste de viral dans URT. Des écouvillons nasaux de lavage et de gorge ont été rassemblés des furets pour des tests d'ARN viral.

La réduction virale observée d'ARN était significative : le fois 10 et les >10 se plient pour les échantillons nasaux et de gorge, respectivement, dans le groupe avec la dose élevée 0f INNA-051. La réduction de virus observée du groupe d'animaux (avec une dose inférieure d'INNA-051) dans des écouvillons de gorge est 24 fois (réduction de 96%) et dans le lavage nasal est le fois 15 (réduction de 93%) comparé aux animaux non traités. Des prélèvements de tissu de poumon se sont analysés pour trouver le virus SARS-CoV-2 au delà de l'URT. L'ARN viral n'était pas détectable. La réduction significative des niveaux d'ARN viral d'URT sont observées - ceci implique l'immunité de voie aérienne et la défense du hôte antivirale améliorée.

Beaucoup de médicaments peuvent montrer une réduction de la maladie clinique, mais ne réduisent pas l'arrêt de charge et d'aide de virus la transmission du virus. Par conséquent, il est essentiel de développer un médicament qui amplifie rapidement l'immunité innée au site primaire de l'infection respiratoire. Les auteurs reconnaissent que le modèle du furet SARS-CoV-2 a ses limitations, ne représentant pas le spectre sévère de la maladie COVID-19. Ils sont, cependant, positif des résultats préventifs d'une manière encourageante observés dans cette étude. Ils enregistrent une valeur prévisionnelle d'efficacité antivirale et de sa traduction dans la maladie infectieuse humaine.

Le médicament préventif respiratoire antiviral, INNA-051, a beaucoup d'avantages : à action rapide pour se protéger, peu ou pas de résistance antivirale, option auto-à administrer, et coût non-prohibitif pour la fabrication de grande puissance. Cet TLR2/6 agoniste INNA-051 peut également être utilisé comme complémentaire aux programmes de vaccination potentiels. Cette étude fournit la preuve de supporter pour la première fois une approche nouvelle d'arrêter la boîte de vitesses du virus SARS-CoV-2 par la gestion intranasale préventive d'INNA-051 ; ceci est basé sur l'analyse de rejet virale dans in vivo un modèle de l'infection SARS-CoV-2.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
  • Prophylactic intranasal administration of a TLR2 agonist reduces upper respiratory tract viral shedding in a SARS-CoV-2 challenge ferret model Pamela C. Proud, Daphne Tsitoura, Robert J. Watson, Brendon Y Chua, Marilyn J. Aram, Kevin R. Bewley, Breeze E. Cavell, Rebecca Cobb, Stuart Dowall, Susan A. Fotheringham, Catherine M. K. Ho, Vanessa Lucas, Didier Ngabo, Emma Rayner, Kathryn A. Ryan, Gillian S. Slack, Stephen Thomas, Nadina I. Wand, Paul Yeates, Christophe Demaison, David C. Jackson, Nathan W. Bartlett, Francesca Mercuri, Miles W. Carroll bioRxiv 2020.09.25.309914; doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.25.309914
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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