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Un agonista TLR2 diminuisce SARS-CoV-2 nelle vie respiratorie superiori del modello del furetto

È essenziale per rafforzare le difese immuni antivirali umane dell'apparato respiratorio per diminuire lo spargimento virale di coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo nelle vie respiratorie superiori (URT) e per gestire la trasmissione virale. Un'amministrazione intranasale profilattica TLR2/6 dell'agonista INNA-051 esibisce la riduzione virale - questa offre un approccio di promessa per la prevenzione possibile e la gestione dell'infezione SARS-CoV-2, particolarmente utile alle persone al rischio elevato di trasmissione della comunità.

Il virus respiratorio, SARS-CoV-2, causante la pandemia corrente di malattia COVID-19, inizialmente infetta le vie respiratorie superiori (URT). La gente infettata può essere sintomatica, pre- o asintomatica, spargendo il virus ciò nonostante. Le persone asintomatiche spargono il virus e trasmettono la malattia più lungamente di quelle con i sintomi. È essenziale per limitare la replica iniziale del virus in URT per impedire la progressione della malattia. In un documento recente della pubblicazione preliminare del bioRxiv*, studio di W. Carroll del professor miglia et al. un agonista per la diminuzione del caricamento virale di SARS-CoV-2. Mostrano quell'amministrazione intranasale profilattica TLR2/6 (ricevitore del tipo di tributo) dell'agonista, INNA-051, diminuiscono il RNA virale nel radiatore anteriore e nella gola, in un modello del furetto.

Osservazioni cliniche. (a) Disegno schematico di progettazione sperimentale. I furetti hanno ricevuto i trattamenti di PBS e di INNA-051 i 4 giorni ed il 1 giorno prima della sfida con 5,0 x 106 pfu/ml SARS-CoV-2. I tamponi nasali della gola e del lavaggio sono stati raccolti alla sfida dei paletti dei giorni 1, 3, 5, 7, 10 & 12 (p.c.) per tutti i gruppi del trattamento e gruppo di controllo. Programmato seleziona sono stati eseguiti per 6/24 dei furetti il giorno 3 p.c e 18/24 dei furetti i giorni 12-14 p.c. (b) le temperature sono state misurate due volte al giorno (diverso circa 8 ore), facendo uso dei chip impiantati di temperature/ID. Le temperature medie +/- errore standard della media (SEM) video. La sfida del paletto SARS-CoV-2 della immersione della temperatura (*) è stata attribuita alla sedazione. (b) il peso era quotidiano registrato e la modifica percentuale dal peso del furetto prima del trattamento ha tracciato. Il cambiamento medio +/- SEM del peso di percentuale video.
Osservazioni cliniche. (a) Disegno schematico di progettazione sperimentale. I furetti hanno ricevuto i trattamenti di PBS e di INNA-051 i 4 giorni ed il 1 giorno prima della sfida con 5,0 x 106 pfu/ml SARS-CoV-2. I tamponi nasali della gola e del lavaggio sono stati raccolti alla sfida dei paletti dei giorni 1, 3, 5, 7, 10 & 12 (p.c.) per tutti i gruppi del trattamento e gruppo di controllo. Programmato seleziona sono stati eseguiti per 6/24 dei furetti il giorno 3 p.c e 18/24 dei furetti i giorni 12-14 p.c. (b) le temperature sono state misurate due volte al giorno (diverso circa 8 ore), facendo uso dei chip impiantati di temperature/ID. Le temperature medie +/- errore standard della media (SEM) video. La sfida del paletto SARS-CoV-2 della immersione della temperatura (*) è stata attribuita alla sedazione. (b) il peso era quotidiano registrato e la modifica percentuale dal peso del furetto prima del trattamento ha tracciato. Il cambiamento medio +/- SEM del peso di percentuale video.

Il loro studio supporta sviluppare una terapia basata sulla risposta immunitaria innata profilattica TLR2/6 nel URT contro il virus SARS-CoV-2. Gli autori hanno identificato una serie di molecole sintetiche novelle nominate i composti di INNA che sono stati sviluppati con i beni dell'agonista TLR2/6. I composti di INNA sono candidati sicuri e antivirali della droga - specificamente ha progettato per esercitare l'attività farmacologica di TLR2-mediated sull'epitelio mucoso.

L'essere umano novello CoVs è emerso durante le due decadi scorse attraverso la trasmissione tramite host animale intermedio. Gli scoppi attraverso il mondo hanno causato la morbosità e la mortalità respiratorie significative. Il SAR (in Asia fra 2002 - 2004) o MERS CoVs (in Arabia Saudita nel 2012) è altamente patogeni. Dall'emergenza a Wuhan, la Cina, nel dicembre 2019, infezioni SARS-CoV-2 ha causato delicato ai sintomi respiratori di vasto spettro severo e pericoloso principalmente nella popolazione ad alto rischio quali gli anziani.

Tutti questi CoVs respiratorio soprattutto si sono sparsi tramite gli itinerari dispersi nell'aria - goccioline respiratorie dalla gente infettata. Ed è conosciuto che il sito iniziale dell'infezione è l'epitelio del URT. Il URT esprime i recettori cellulari epiteliali nasali abbondanti SARS-CoV-2 del virus - l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2). Per trovare un trattamento attuale del URT, che amplificherà l'immunità antivirale e limiterà la replicazione virale, gli autori hanno identificato un agonista sintetico delle molecole di REFLEX BIOTTICA.

Il REFLEX BIOTTICA 2 ricevitori dimerize con TLR1 o TLR6 per riconoscere un intervallo delle molecole microbiche commensali e patogene; la sua attivazione è regolamentata strettamente per mantenere l'omeostasi immune. È notato che a differenza di altre molecole di REFLEX BIOTTICA usate per spinta innata possibile di immunità, gli agonisti TLR2/6 della serie del composto di INNA direttamente non attivano gli interferoni di tipo 1. Già è riferito che i composti di INNA proteggono dall'infezione letale del virus dell'influenza, impedisce la trasmissione virale e le super-infezioni batteriche secondarie nei modelli di malattia del mouse. In questo studio, gli autori determinano l'attività degli agonisti TLR2/6 contro il virus SAR-CoV-2 in vivo. Hanno utilizzato l'amministrazione intranasale profilattica del composto novello INNA-051, in un modello del furetto di sfida SARS-CoV-2.

I furetti sono comunemente usati come modelli affinchè da malattie indotte da virus respiratorie umane valutino l'efficacia dei vaccini e delle droghe relativi. I furetti sono buoni modelli per questo genere di studio perché esprimono il ricevitore dell'entrata del virus - ACE2, nelle loro gallerie di ventilazione. Sopra l'infezione con il virus SAR-CoV-2, la replica del virus si presenta nel loro URT e nello spargimento virale dipendente dalla dose della mostra del furetto.

L'amministrazione di INNA-051 in assenza dell'infezione non ha indotto alcun'infiammazione osservabile nell'animale; il cambiamento nella temperatura corporea ha rivelato una certa variazione fra i gruppi del trattamento. Non c'era cambiamento nell'immunizzazione corporea dell'animale. I segni clinici ovvi della malattia COVID-19 egualmente non sono stati trovati in furetti, eccetto la replica respiratoria robusta di virale in URT. I tamponi nasali della gola e del lavaggio sono stati raccolti dai furetti per le prove virali del RNA.

La riduzione virale osservata del RNA era significativa: la volta 10 e >10 profilatura per i campioni della gola e nasali, rispettivamente, nel gruppo con la dose elevata 0f INNA-051. La riduzione del virus osservata del gruppo di animali (con una dose bassa di INNA-051) in tamponi della gola è 24 volte (rapporto di riproduzione di 96%) e nel lavaggio nasale è 15 la volta (rapporto di riproduzione di 93%) confrontata agli animali non trattati. I campioni del tessuto polmonare sono stati analizzati per individuare il virus SARS-CoV-2 oltre il URT. Il RNA virale non era rilevabile. La riduzione significativa dei livelli virali del RNA di URT è osservata - questa implica l'immunità della galleria di ventilazione e la difesa antivirale migliorata ospite.

Molte droghe possono esibire una riduzione della malattia clinica, ma non diminuiscono l'arresto del caricamento e di guida del virus la trasmissione virale. Quindi, è cruciale sviluppare una droga che amplifica rapido l'immunità innata al sito primario dell'infezione respiratoria. Gli autori riconoscono che il modello del furetto SARS-CoV-2 presenta le sue limitazioni, non rappresentanti lo spettro severo della malattia COVID-19. Sono, tuttavia, positivo dei risultati profilattici incoraggianti osservati in questo studio. Riferiscono un valore predittivo dell'efficacia antivirale e la sua traduzione nella malattia infettiva umana.

La droga profilattica respiratoria antivirale, INNA-051, presenta molti vantaggi: rapido agendo per proteggere, pochi o nessun resistenza antivirale, opzione auto-da amministrare e costo non proibitivo per fabbricazione su grande scala. Questo TLR2/6 agonista INNA-051 può anche essere utilizzato come complementare ai programmi di vaccinazione potenziali. Questo studio fornisce per la prima volta la prova per supportare un approccio novello di arresto della trasmissione del virus SARS-CoV-2 tramite l'amministrazione intranasale profilattica di INNA-051; ciò è basata sull'analisi di spargimento virale in vivo in un modello di infezione SARS-CoV-2.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
  • Prophylactic intranasal administration of a TLR2 agonist reduces upper respiratory tract viral shedding in a SARS-CoV-2 challenge ferret model Pamela C. Proud, Daphne Tsitoura, Robert J. Watson, Brendon Y Chua, Marilyn J. Aram, Kevin R. Bewley, Breeze E. Cavell, Rebecca Cobb, Stuart Dowall, Susan A. Fotheringham, Catherine M. K. Ho, Vanessa Lucas, Didier Ngabo, Emma Rayner, Kathryn A. Ryan, Gillian S. Slack, Stephen Thomas, Nadina I. Wand, Paul Yeates, Christophe Demaison, David C. Jackson, Nathan W. Bartlett, Francesca Mercuri, Miles W. Carroll bioRxiv 2020.09.25.309914; doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.25.309914
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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