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Um agonista TLR2 reduz SARS-CoV-2 nas vias respiratórias superiores do modelo da doninha

É essencial potentiate as defesas imunes antivirosas humanas de sistema respiratório para reduzir o derramamento viral do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) nas vias respiratórias superiores (URT) e para controlar a transmissão viral. Uma administração intranasal profiláctica TLR2/6 do agonista INNA-051 exibe a redução viral - esta oferece uma aproximação prometedora para a prevenção possível e a gestão da infecção SARS-CoV-2, particularmente útil aos indivíduos no risco elevado de transmissão da comunidade.

O vírus respiratório, SARS-CoV-2, causando a pandemia actual da doença COVID-19, contamina inicialmente as vias respiratórias superiores (URT). Os povos contaminados podem ser sintomáticos, pre- ou assintomáticos, espalhando o vírus todavia. Os indivíduos assintomáticos derramam o vírus e transmitem a doença mais por muito tempo do que aquelas com sintomas. É essencial restringir a réplica inicial do vírus em URT para impedir a progressão da doença. Em um papel recente da pré-impressão do bioRxiv*, estudo de W. Carroll do professor milhas e outros um agonista para reduzir a carga viral de SARS-CoV-2. Mostram essa administração intra-nasal profiláctica (pedágio-como o receptor) do agonista TLR2/6, INNA-051, reduzem o RNA viral no nariz e na garganta, em um modelo da doninha.

Observações clínicas. (a) Diagrama esquemático do projecto experimental. As doninhas receberam tratamentos de INNA-051 e de PBS 4 dias e 1 dia antes do desafio com os 5,0 x 106 pfu/ml SARS-CoV-2. Os cotonetes nasais da lavagem e da garganta foram recolhidos no desafio dos cargos dos dias 1, 3, 5, 7, 10 & 12 (p.c.) para todos os grupos do tratamento e grupo de controle. Os sacrifícios programados foram executados para 6/24 das doninhas no dia 3 p.c e 18/24 das doninhas em dias 12-14 p.c. (b) As temperaturas foram medidas duas vezes por dia (aproximadamente 8 horas separado), usando microplaquetas implantadas de temperature/ID. As temperaturas médias +/- erro padrão do meio (SEM) são indicadas. O desafio do cargo SARS-CoV-2 do mergulho da temperatura (*) foi atribuído à sedação. (b) O peso era diário gravado e a mudança de porcentagem do peso da doninha antes do tratamento traçou. A mudança média +/- SEM do peso da porcentagem são indicados.
Observações clínicas. (a) Diagrama esquemático do projecto experimental. As doninhas receberam tratamentos de INNA-051 e de PBS 4 dias e 1 dia antes do desafio com os 5,0 x 106 pfu/ml SARS-CoV-2. Os cotonetes nasais da lavagem e da garganta foram recolhidos no desafio dos cargos dos dias 1, 3, 5, 7, 10 & 12 (p.c.) para todos os grupos do tratamento e grupo de controle. Os sacrifícios programados foram executados para 6/24 das doninhas no dia 3 p.c e 18/24 das doninhas em dias 12-14 p.c. (b) As temperaturas foram medidas duas vezes por dia (aproximadamente 8 horas separado), usando microplaquetas implantadas de temperature/ID. As temperaturas médias +/- erro padrão do meio (SEM) são indicadas. O desafio do cargo SARS-CoV-2 do mergulho da temperatura (*) foi atribuído à sedação. (b) O peso era diário gravado e a mudança de porcentagem do peso da doninha antes do tratamento traçou. A mudança média +/- SEM do peso da porcentagem são indicados.

Seu estudo apoia desenvolver uma terapia baseada na resposta TLR2/6 imune inata profiláctica no URT contra o vírus SARS-CoV-2. Os autores identificaram uma série de moléculas sintéticas novas nomeadas os compostos de INNA que foram desenvolvidos com propriedades do agonista TLR2/6. Os compostos de INNA são cofre forte, candidatos antivirosos da droga - projectou especificamente exercer a actividade farmacológica de TLR2-mediated no epitélio mucosa.

O ser humano novo CoVs emergiu sobre as duas décadas passadas através da transmissão através de um anfitrião animal intermediário. As manifestações através do mundo causaram a morbosidade e a mortalidade respiratórias significativas. O SARS (em Ásia entre 2002 a 2004) ou MERS CoVs (em Arábia Saudita em 2012) são altamente patogénicos. Desde emergir em Wuhan, China, em dezembro de 2019, as infecções SARS-CoV-2 causou suave aos sintomas respiratórios do espectro largo severo, e risco de vida na maior parte na população de alto risco tal como as pessoas idosas.

Todos estes CoVs respiratório espalharam primeiramente através das rotas transportadas por via aérea - gotas respiratórias dos povos contaminados. E sabe-se que o local inicial da infecção é o epitélio do URT. O URT expressa os receptors nasais abundantes da pilha epitelial SARS-CoV-2 do vírus - a enzima deconversão 2 (ACE2). Para encontrar um tratamento tópico do URT, que impulsionará a imunidade antivirosa e restringirá a réplica viral, os autores identificaram um agonista sintético de moléculas de TLR.

Os receptors de TLR 2 dimerize com TLR1 ou TLR6 para reconhecer uma escala de moléculas microbianas comensais e patogénicos; sua activação é regulada firmemente para manter a homeostase imune. Nota-se que ao contrário de outras moléculas de TLR usadas para o impulso inato possível da imunidade, os agonistas TLR2/6 da série do composto de INNA não activam directamente o Tipo-1 interferonas. Já relata-se que os compostos de INNA protegem da infecção letal do virus da gripe, impede a transmissão viral e super-infecções bacterianas secundárias em modelos da doença do rato. Neste estudo, os autores determinam a actividade dos agonistas TLR2/6 contra o vírus SAR-CoV-2 in vivo. Usaram a administração intra-nasal profiláctica do composto novo INNA-051, em um modelo da doninha do desafio SARS-CoV-2.

As doninhas são de uso geral como modelos para que as doenças vírus-induzidas respiratórias humanas avaliem a eficácia de vacinas e de drogas relacionadas. As doninhas são bons modelos para este tipo do estudo porque expressam o receptor da entrada do vírus - ACE2, em suas vias aéreas. Em cima da infecção com o vírus SAR-CoV-2, a réplica do vírus ocorre em seu URT, e no derramamento viral dependente da dose da exibição da doninha.

A administração de INNA-051 na ausência da infecção não induziu nenhuma inflamação perceptível no animal; a mudança na temperatura corporal revelou alguma variação entre grupos do tratamento. Não havia nenhuma mudança no peso do corpo do animal. Os sinais clínicos óbvios da doença COVID-19 não foram encontrados igualmente nas doninhas, exceto a réplica respiratória robusta de viral em URT. Os cotonetes nasais da lavagem e da garganta foram recolhidos das doninhas para testes virais do RNA.

A redução viral observada do RNA era significativa: a dobra 10 e >10 dobram-se para amostras nasais e da garganta, respectivamente, no grupo com dose alta 0f INNA-051. A redução do vírus observada no grupo de animais (com uma baixa dose de INNA-051) em cotonetes da garganta é 24 dobras (redução a 96%) e na lavagem nasal está a dobra 15 (redução a 93%) comparada aos animais não tratados. As amostras de tecido do pulmão foram analisadas para detectar o vírus SARS-CoV-2 além do URT. O RNA viral não era detectável. A redução significativa de níveis virais do RNA de URT é observada - esta implica a imunidade da via aérea e a defesa antivirosa aumentada do anfitrião.

Muitas drogas podem exibir uma redução na doença clínica, mas não reduzem a parada da carga e da ajuda do vírus a transmissão viral. Daqui, é crucial desenvolver uma droga que impulsione ràpida a imunidade inata no local preliminar da infecção respiratória. Os autores reconhecem que o modelo da doninha SARS-CoV-2 tem suas limitações, não representando o espectro severo da doença COVID-19. São, contudo, positivo dos resultados profilácticos encorajadores observados neste estudo. Relatam um valor com carácter de previsão da eficácia antivirosa e da sua tradução na doença infecciosa humana.

A droga profiláctica respiratória antivirosa, INNA-051, tem muitas vantagens: rápido-actuando para proteger, quase nenhuns resistência antivirosa, opção auto-a administrar, e custo não-proibitivo para a fabricação em grande escala. Este TLR2/6 agonista INNA-051 pode igualmente ser usado como complementar aos programas de vacinação potenciais. Este estudo fornece a evidência pela primeira vez para apoiar uma aproximação nova de prender a transmissão do vírus SARS-CoV-2 pela administração intra-nasal profiláctica de INNA-051; isto é baseado na análise de derramamento viral in vivo em um modelo da infecção SARS-CoV-2.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
  • Prophylactic intranasal administration of a TLR2 agonist reduces upper respiratory tract viral shedding in a SARS-CoV-2 challenge ferret model Pamela C. Proud, Daphne Tsitoura, Robert J. Watson, Brendon Y Chua, Marilyn J. Aram, Kevin R. Bewley, Breeze E. Cavell, Rebecca Cobb, Stuart Dowall, Susan A. Fotheringham, Catherine M. K. Ho, Vanessa Lucas, Didier Ngabo, Emma Rayner, Kathryn A. Ryan, Gillian S. Slack, Stephen Thomas, Nadina I. Wand, Paul Yeates, Christophe Demaison, David C. Jackson, Nathan W. Bartlett, Francesca Mercuri, Miles W. Carroll bioRxiv 2020.09.25.309914; doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.25.309914
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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