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Un agonista TLR2 reduce SARS-CoV-2 en vías respiratorias superiores del modelo del hurón

Es esencial reforzar las defensas inmunes antivirus humanas del sistema respiratorio para reducir el vertimiento viral del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática en las vías respiratorias superiores (URT) y para controlar la transmisión viral. Una administración intranasal profiláctica TLR2/6 del agonista INNA-051 exhibe la reducción viral - ésta ofrece una aproximación prometedora para la prevención posible y la administración de la infección SARS-CoV-2, determinado útil a los individuos en el riesgo elevado de transmisión de la comunidad.

El virus respiratorio, SARS-CoV-2, causando el pandémico actual de la enfermedad COVID-19, infecta inicialmente las vías respiratorias superiores (URT). La gente infectada puede ser sintomática, pre- o asintomática, extendiendo el virus no obstante. Los individuos asintomáticos vierten el virus y transmiten la enfermedad más de largo que ésos con síntomas. Es esencial restringir la réplica inicial del virus en URT para prevenir la progresión de la enfermedad. En un papel reciente de la prueba preliminar del bioRxiv*, estudio de W. Carroll del profesor millas y otros un agonista para reducir la carga viral de SARS-CoV-2. Muestran la esa administración intranasal profiláctica (peaje-como el receptor) del agonista TLR2/6, INNA-051, reducen el ARN viral en la nariz y el paso, en un modelo del hurón.

Observaciones clínicas. (a) Diagrama esquemático del diseño experimental. Los hurónes recibieron tratamientos de INNA-051 y de PBS 4 días y 1 día antes del reto con 5,0 x 106 pfu/ml SARS-CoV-2. Los lampazos nasales de la estela turbulenta y del paso cerco en el reto de los postes de los días 1, 3, 5, 7, 10 y 12 (p.c.) para todos los grupos del tratamiento y grupo de mando. Programado selecciona fueron realizados para 6/24 de los hurónes el día 3 p.c y 18/24 de los hurónes el días 12-14 p.c. (b) Las temperaturas fueron medidas dos veces al día (aproximadamente 8 horas de separado), usando virutas implantadas de temperature/ID. Se visualizan las temperaturas medias +/- desvío estándar del medio (SEM). El reto del poste SARS-CoV-2 del declive de la temperatura (*) fue atribuido a la sedación. (b) El peso era diario registrado y el cambio de porcentaje del peso del hurón antes del tratamiento trazó. Se visualizan el cambio medio +/- SEM del peso del porcentaje.
Observaciones clínicas. (a) Diagrama esquemático del diseño experimental. Los hurónes recibieron tratamientos de INNA-051 y de PBS 4 días y 1 día antes del reto con 5,0 x 106 pfu/ml SARS-CoV-2. Los lampazos nasales de la estela turbulenta y del paso cerco en el reto de los postes de los días 1, 3, 5, 7, 10 y 12 (p.c.) para todos los grupos del tratamiento y grupo de mando. Programado selecciona fueron realizados para 6/24 de los hurónes el día 3 p.c y 18/24 de los hurónes el días 12-14 p.c. (b) Las temperaturas fueron medidas dos veces al día (aproximadamente 8 horas de separado), usando virutas implantadas de temperature/ID. Se visualizan las temperaturas medias +/- desvío estándar del medio (SEM). El reto del poste SARS-CoV-2 del declive de la temperatura (*) fue atribuido a la sedación. (b) El peso era diario registrado y el cambio de porcentaje del peso del hurón antes del tratamiento trazó. Se visualizan el cambio medio +/- SEM del peso del porcentaje.

Su estudio soporta desarrollar una terapia basada en la inmunorespuesta natural profiláctica TLR2/6 en el URT contra el virus SARS-CoV-2. Los autores determinaron una serie de moléculas sintetizadas nuevas nombradas las composiciones de INNA que se han desarrollado con las propiedades del agonista TLR2/6. Las composiciones de INNA son candidatos seguros, antivirus de la droga - diseñó específicamente ejercer actividad farmacológica de TLR2-mediated en el epitelio de la mucosa.

El ser humano nuevo CoVs ha emergido durante las últimas dos décadas a través de la transmisión vía un ordenador principal animal intermedio. Los brotes a través del mundo han causado morbosidad y mortalidad respiratorias importantes. El SARS (en Asia entre 2002 a 2004) o MERS CoVs (en la Arabia Saudita en 2012) es altamente patógenos. Desde emerger en Wuhan, China, en diciembre de 2019, las infecciones SARS-CoV-2 ha causado suave a los síntomas respiratorios del espectro amplio severo, y peligroso para la vida sobre todo en la población de alto riesgo tal como los ancianos.

Todos estos CoVs respiratorio se extendieron sobre todo a través de las rutas llevadas por aire - gotitas respiratorias de la gente infectada. Y se sabe que el sitio inicial de la infección es el epitelio del URT. El URT expresa los receptores nasales abundantes de la célula epitelial SARS-CoV-2 del virus - la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2). Para encontrar un tratamiento tópico del URT, que reforzará inmunidad antivirus y restringirá la réplica viral, los autores determinaron un agonista sintetizado de las moléculas de TLR.

Los receptores de TLR 2 dimerize con TLR1 o TLR6 para reconocer un alcance de moléculas microbianas comensales y patógenas; su activación se regula apretado para mantener homeostasis inmune. Se observa que a diferencia de otras moléculas de TLR usadas para el alza natural posible de la inmunidad, los agonistas TLR2/6 de la serie de la composición de INNA no activan directamente los interferones del tipo 1. Se denuncia ya que las composiciones de INNA protegen contra la infección mortífera del virus de gripe, previene la transmisión viral y estupendo-infecciones bacterianas secundarias en modelos de la enfermedad del ratón. En este estudio, los autores determinan la actividad de los agonistas TLR2/6 contra el virus SAR-CoV-2 in vivo. Utilizaron la administración intranasal profiláctica de la composición nueva INNA-051, en un modelo del hurón del reto SARS-CoV-2.

Los hurónes son de uso general como modelos para que las enfermedades inducidas por virus respiratorias humanas evalúen la eficacia de vacunas y de drogas relacionadas. Los hurónes son buenos modelos para esta clase de estudio porque expresan el receptor del asiento del virus - ACE2, en sus aerovías. Sobre la infección con el virus SAR-CoV-2, la réplica del virus ocurre en su URT, y el vertimiento viral dosis-relacionado de la pieza de convicción del hurón.

La administración de INNA-051 en ausencia de la infección no indujo ninguna inflamación observable en el animal; el cambio en temperatura del cuerpo reveló una cierta variación entre los grupos del tratamiento. No había cambio en el peso del cuerpo del animal. Los signos clínicos obvios de la enfermedad COVID-19 también no fueron encontrados en hurónes, excepto la réplica respiratoria robusta de viral en URT. Los lampazos nasales de la estela turbulenta y del paso cerco de los hurónes para las pruebas virales del ARN.

La reducción viral observada del ARN era importante: el doblez 10 y >10 doblan para las muestras nasales y del paso, respectivamente, en el grupo con la alta dosis 0f INNA-051. La reducción del virus observada en el grupo de animales (con una dosis inferior de INNA-051) en lampazos del paso es 24 dobleces (reducción del 96%) y en la estela turbulenta nasal está el doblez 15 (reducción del 93%) comparado a los animales no tratados. Las muestras del tejido pulmonar eran analizadas para descubrir el virus SARS-CoV-2 más allá del URT. El ARN viral no era perceptible. La reducción importante de los niveles virales del ARN de URT se observa - ésta implica inmunidad de la aerovía y defensa del huésped antivirus aumentada.

Muchas drogas pueden exhibir una reducción en enfermedad clínica, pero no reducen el alto de la carga y de la ayuda del virus la transmisión viral. Por lo tanto, es crucial desarrollar una droga que refuerce rápidamente inmunidad natural en el sitio primario de la infección respiratoria. Los autores reconocen que el modelo del hurón SARS-CoV-2 tiene sus limitaciones, no representando el espectro severo de la enfermedad COVID-19. Son, sin embargo, positivo de los resultados profilácticos encouraging observados en este estudio. Denuncian un valor profético de la eficacia antivirus y de su traslación en enfermedad infecciosa humana.

La droga profiláctica respiratoria antivirus, INNA-051, tiene muchas ventajas: de acción rápida para proteger, poco o nada de resistencia antivirus, de opción uno mismo-a administrar, y de costo no-prohibitivo para la fabricación en grande. Este TLR2/6 agonista INNA-051 se puede también utilizar como complementario a los programas de vacunación potenciales. Este estudio proporciona pruebas por primera vez para soportar un nuevo enfoque de arrestar la transmisión del virus SARS-CoV-2 por la administración intranasal profiláctica de INNA-051; esto se basa en análisis de vertimiento viral en in vivo un modelo de la infección SARS-CoV-2.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
  • Prophylactic intranasal administration of a TLR2 agonist reduces upper respiratory tract viral shedding in a SARS-CoV-2 challenge ferret model Pamela C. Proud, Daphne Tsitoura, Robert J. Watson, Brendon Y Chua, Marilyn J. Aram, Kevin R. Bewley, Breeze E. Cavell, Rebecca Cobb, Stuart Dowall, Susan A. Fotheringham, Catherine M. K. Ho, Vanessa Lucas, Didier Ngabo, Emma Rayner, Kathryn A. Ryan, Gillian S. Slack, Stephen Thomas, Nadina I. Wand, Paul Yeates, Christophe Demaison, David C. Jackson, Nathan W. Bartlett, Francesca Mercuri, Miles W. Carroll bioRxiv 2020.09.25.309914; doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.25.309914
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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