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Traitement médicamenteux potentiel pour le cancer de poumon EGFR-muté de expression AXL-inférieur

Les chercheurs à l'université de Kanazawa enregistrent dans des transmissions de nature le mécanisme rendant quelques patients de poumon-cancer résistants à l'osimertinib de médicament.  De plus, ils proposent une résistance de résolution combinée d'osimertinib de traitement médicamenteux dans le cas des cellules cancéreuses exprimant des quantités inférieures d'AXL, une protéine appartenant à la classe des récepteurs tyrosine kinase.

L'efficacité du traitement contre le cancer est souvent entravée par des cellules cancéreuses étant hétérogènes. C'est le cas pour le cancer de poumon EGFR-muté : des médicaments basés sur des biomolécules d'un type connu sous le nom d'inhibiteur de tyrosine-kinases (TKI) ont été employés pour traiter la maladie, mais avec les niveaux variés de l'efficacité. (EGFR représente le « récepteur du facteur de croissance épidermique », une protéine jouant un rôle majeur dans des procédés de signalisation du milieu extracellulaire à une cellule.) Parfois, les cellules tumorales sont simplement résistantes au médicament.

Maintenant, Seiji Yano d'université de Kanazawa et collègues ont vérifié l'efficacité de l'osimertinib de TKI pour traiter le cancer de poumon EGFR-muté, et comment il associe à l'expression en cellules tumorales d'une protéine particulière AXL appelé. Ils ont constaté qu'AXL-haut et - les cellules tumorales de expression inférieures ont montré la tolérance (résistance acquise) à l'osimertinib, mais que les mécanismes impliqués sont différents pour les deux situations. D'ailleurs, les chercheurs proposent une voie d'améliorer la réussite de la demande de règlement d'osimertinib pour le cas des tumeurs de expression AXL-inférieures.

D'abord, les scientifiques comparés la susceptibilité à l'osimertinib dans l'AXL-haut et - le bas exprimant des cellules tumorales en expériences in vitro. Elles ont observé que l'osimertinib a empêché la viabilité des cellules cancéreuses dans les deux cas, mais que la sensibilité au médicament était plus élevée pour les cellules cancéreuses EGFR-mutées de expression AXL-inférieures de poumon. Elles ont également remarqué qu'un nombre restreint de cellules tumorales ont survécu la procédure -- un signe de la tolérance d'osimertinib. Ces découvertes étaient compatibles avec des résultats de l'étude clinique du médicament réalisée plus tôt sur 29 patients avec le non-petit cancer de poumon EGFR-muté de cellules.

Par des expériences visant à comprendre le mécanisme derrière la tolérance d'osimertinib, Yano et collègues ont découvert que la phosphorylation d'IGF-1R a été augmentée dans les lignées cellulaires de AXL-inférieur-expression de tumeur, mais pas dans l'AXL-haut exprimant des tumeurs. (IGF-1R représente « le récepteur insulinoïde du facteur de croissance 1 » ; c'est une protéine située sur la surface des cellules humaines. La phosphorylation est le procédé chimique d'ajouter un groupe de phosphoryl.) Les chercheurs ont alors constaté qu'IGF-1R phosphorylé a supporté la survie des tumeurs de expression AXL-inférieures après exposition à l'osimertinib.

Les scientifiques ont alors vérifié si la résistance observée d'osimertinib pourrait être résolue en administrant le linsitinib, une substance connue pour empêcher la phosphorylation d'IGF-1R. Encouragé par les résultats positifs de l'expérience, Yano et collègues sont allés plus loin et ont évalué la combinaison de l'osimertinib et du linsitinib.

Leur conclusion était que la combinaison passagère du linsitinib avec la demande de règlement continue d'osimertinib pourrait corriger ou au moins spectaculaire retarder la récidive tumorale dans le cancer de poumon EGFR-muté de AXL-inférieur-expression. Plus de vérifier doit être fait, cependant. Cotation des chercheurs : « … la sécurité et l'efficacité de la combinaison passagère de l'inhibiteur et de l'osimertinib d'IGF-1R devraient être évaluées dans les tests cliniques. »

[Mouvement propre]

Inhibiteurs de tyrosine-kinases

Un inhibiteur de tyrosine-kinases est un médicament empêchant (c'est-à-dire, évitant ou réduisant l'activité de) une tyrosine kinase spécifique. Une tyrosine kinase est une protéine (enzyme) impliquée dans l'activation d'autres protéines en signalant des cascades. L'activation arrive par l'ajout d'un groupe de phosphate à la protéine (phosphorylation) ; c'est cette opération qu'un inhibiteur de tyrosine-kinases empêche. Des inhibiteurs de tyrosine-kinases sont employés comme médicament anticancéreux. Un tel médicament est osimertinib, employé pour traiter le cancer de poumon EGFR-muté.

AXL

AXL est un récepteur tyrosine kinase -- une tyrosine kinase se composant d'une partie extracellulaire, d'une pièce de transmembrane ("se reposant » dans une membrane cellulaire) et d'une cloison intracellulaire AXL règle des processus cellulaires importants variés, y compris la prolifération, la survie et la motilité.

Ces dernières années, il est apparu clairement qu'AXL est un facilitateur principal de tolérance de médicaments par des cellules cancéreuses. Seiji Yano d'université de Kanazawa et collègues ont constaté que c'est également le cas pour le cancer de poumon EGFR-muté. Tandis qu'une expression élevée d'AXL marque avec la résistance à l'osimertinib, une telle tolérance se produit également en cellules cancéreuses de AXL-inférieur-expression. Yano et collègues ont maintenant constaté que du dernier cas, la phosphorylation d'IGF-1R (récepteur insulinoïde de facteur de croissance 1) est responsable de la résistance à l'osimertinib.

Source:
Journal reference:

Wang, R., et al. (2020) Transient IGF-1R inhibition combined with osimertinib eradicates AXL-low expressing EGFR mutated lung cancer. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-18442-4.