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Trattamento potenziale della droga per il cancro polmonare EGFR-mutato d'espressione AXL-basso

I ricercatori all'università di Kanazawa riferiscono nelle comunicazioni della natura il meccanismo che rende alcuni pazienti del polmone-Cancro resistenti al osimertinib della droga.  Inoltre, suggeriscono una resistenza di risoluzione combinata del osimertinib del trattamento della droga nel caso delle cellule tumorali che esprimono gli importi bassi di AXL, una proteina che appartiene alla classe di recettori tirosina chinasi.

L'efficacia di trattamento del cancro è ostacolata spesso dalle cellule tumorali che sono eterogenee. Ciò è la cassa per il cancro polmonare EGFR-mutato: le droghe basate sulle biomolecole di un tipo conosciuto come l'inibitore della chinasi della tirosina (TKI) sono state usate per trattare la malattia, ma con i vari livelli di efficacia. (EGFR corrisponde “al recettore del fattore di crescita dell'epidermide„, ad una proteina che svolge un ruolo importante nei trattamenti di segnalazione dall'ambiente extracellulare ad una cella.) A volte, le celle del tumore sono semplicemente resistenti alla droga.

Ora, Seiji Yano dall'università di Kanazawa ed i colleghi hanno studiato l'efficacia del osimertinib di TKI per il trattamento del cancro polmonare EGFR-mutato e come si riferisce all'espressione in celle del tumore di una proteina particolare chiamata AXL. Hanno trovato che sia AXL alto che - il minimo che esprime le celle del tumore ha mostrato la tolleranza (resistenza acquistata) a osimertinib, ma che i meccanismi in questione sono differenti per le due situazioni. Inoltre, i ricercatori suggeriscono un modo migliorare il successo del trattamento del osimertinib per la cassa dei tumori d'espressione AXL-bassi.

In primo luogo, gli scienziati hanno confrontato la predisposizione a osimertinib sia in AXL alto che - minimo che esprime le celle del tumore negli esperimenti in vitro. Hanno osservato che il osimertinib ha inibito l'attuabilità delle cellule tumorali in entrambi i casi, ma che la sensibilità alla droga era più alta per le cellule tumorali EGFR-mutate d'espressione AXL-basse del polmone. Egualmente hanno notato che un piccolo numero di celle del tumore hanno sopravvissuto alla procedura -- un'indicazione di tolleranza del osimertinib. Questi risultati erano coerenti con i risultati dallo studio clinico della droga svolto più presto su 29 pazienti con il non piccolo cancro polmonare EGFR-mutato delle cellule.

Con gli esperimenti che mirano a capire il meccanismo dietro tolleranza del osimertinib, Yano ed i colleghi hanno scoperto che la fosforilazione di IGF-1R fosse aumentata di linee cellulari d'espressione del tumore, ma non in tumori d'espressione AXL alti. (IGF-1R corrisponde “al ricevitore del tipo di insulina di fattore di crescita 1„; è una proteina situata sulla superficie delle cellule umane. La fosforilazione è il trattamento chimico di aggiunta del gruppo di phosphoryl.) I ricercatori poi hanno trovato che IGF-1R fosforilato ha supportato la sopravvivenza dei tumori d'espressione AXL-bassi dopo l'esposizione a osimertinib.

Gli scienziati poi hanno provato se la resistenza osservata del osimertinib potrebbe essere risolta amministrando il linsitinib, una sostanza conosciuta per inibire la fosforilazione di IGF-1R. Incoraggiante dal risultato positivo dell'esperimento, Yano ed i colleghi sono andato più avanti ed hanno valutato la combinazione di osimertinib e di linsitinib.

La loro conclusione era che la combinazione transitoria di linsitinib con il trattamento continuo del osimertinib potrebbe fare maturare o ritardare almeno drammaticamente la ricorrenza del tumore nel cancro polmonare EGFR-mutato d'espressione. Più studio deve essere fatto, comunque. Citazione dei ricercatori: “… la sicurezza e l'efficacia della combinazione transitoria di inibitore e di osimertinib di IGF-1R dovrebbero essere valutate nei test clinici.„

[Sfondo]

Inibitori della chinasi della tirosina

Un inibitore della chinasi della tirosina è una droga che inibisce (cioè impedendo o diminuendo l'attività di) una chinasi specifica della tirosina. Una chinasi della tirosina è una proteina (enzima) in questione nell'attivazione di altre proteine segnalando le cascate. L'attivazione accade tramite l'aggiunta di un gruppo del fosfato alla proteina (fosforilazione); è questo punto che un inibitore della chinasi della tirosina inibisce. Gli inibitori della chinasi della tirosina sono usati come droghe anticancro. Una tale droga è osimertinib, usato per trattare il cancro polmonare EGFR-mutato.

AXL

AXL è un recettore tirosina chinasi -- una chinasi della tirosina che consiste di una parte extracellulare, di una parte del transmembrane (" che si siedono„ all'interno di una membrana cellulare) e di un divisorio intracellulare AXL regolamenta i vari trattamenti cellulari importanti, compreso proliferazione, la sopravvivenza e la motilità.

Negli ultimi anni, è stato evidente che AXL è un agevolatore chiave di tolleranza di droga dalle cellule tumorali. Seiji Yano dall'università di Kanazawa ed i colleghi hanno trovato che questa è egualmente la cassa per il cancro polmonare EGFR-mutato. Mentre un'alta espressione di AXL correla con la resistenza a osimertinib, tale tolleranza egualmente si presenta in cellule tumorali d'espressione. Yano ed i colleghi ora hanno trovato che del caso posteriore, la fosforilazione di IGF-1R (ricevitore del tipo di insulina di fattore di crescita 1) è responsabile della resistenza a osimertinib.

Source:
Journal reference:

Wang, R., et al. (2020) Transient IGF-1R inhibition combined with osimertinib eradicates AXL-low expressing EGFR mutated lung cancer. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-18442-4.