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Tratamento potencial da droga para o AXL-baixo câncer pulmonar EGFR-transformado expressando

Os pesquisadores na universidade de Kanazawa relatam em comunicações da natureza o mecanismo que faz alguns pacientes do pulmão-cancro resistentes ao osimertinib da droga.  Além, sugerem uma resistência de resolução combinada do osimertinib do tratamento da droga no caso das células cancerosas que expressam baixas quantidades de AXL, uma proteína que pertence à classe de quinase da tirosina do receptor.

A eficácia do tratamento contra o cancro é impedida frequentemente pelas células cancerosas que são heterogêneas. Este é o caso para o câncer pulmonar EGFR-transformado: as drogas baseadas em biomoléculas de um tipo conhecido como o inibidor da quinase da tirosina (TKI) foram usadas para tratar a doença, mas com os vários níveis de eficácia. (EGFR representa “o receptor epidérmico do factor de crescimento”, uma proteína que joga um papel importante em processos da sinalização do ambiente extracelular a uma pilha.) Às vezes, as pilhas do tumor são simplesmente resistentes à droga.

Agora, Seiji Yano da universidade de Kanazawa e os colegas investigaram a eficácia do osimertinib de TKI para tratar o câncer pulmonar EGFR-transformado, e como se relaciona à expressão em pilhas do tumor de uma proteína particular chamada AXL. Encontraram que AXL-alto e - o ponto baixo que expressa pilhas do tumor mostrou a tolerância (resistência adquirida) ao osimertinib, mas que os mecanismos envolvidos são diferentes para as duas situações. Além disso, os pesquisadores sugerem uma maneira de aumentar o sucesso do tratamento do osimertinib para a caixa de AXL-baixos tumores expressando.

Primeiramente, os cientistas compararam a susceptibilidade ao osimertinib em AXL-alto e - ponto baixo que expressa pilhas do tumor in vitro em experiências. Observaram que o osimertinib inibiu a viabilidade das células cancerosas em ambos os casos, mas que a sensibilidade à droga era mais alta para AXL-baixo expressar EGFR-transformou células cancerosas do pulmão. Igualmente observaram que um pequeno número de pilhas do tumor sobreviveram ao procedimento -- uma indicação da tolerância do osimertinib. Estes resultados eram consistentes com os resultados do estudo clínico da droga executado mais cedo em 29 pacientes com o câncer pulmonar não-pequeno EGFR-transformado da pilha.

Com as experiências que apontam compreender o mecanismo atrás da tolerância do osimertinib, Yano e os colegas descobriram que a fosforilação de IGF-1R estêve aumentada em linha celular AXL-baixo-expressando do tumor, mas não em tumores expressando AXL-altos. (IGF-1R representa “insulina-como o receptor do factor de crescimento 1”; é uma proteína situada na superfície de pilhas humanas. A fosforilação é o processo químico de adicionar um grupo do phosphoryl.) Os pesquisadores encontraram então que IGF-1R phosphorylated apoiou a sobrevivência de AXL-baixos tumores expressando após a exposição ao osimertinib.

Os cientistas testaram então se a resistência observada do osimertinib poderia ser resolvida administrando o linsitinib, uma substância conhecida para inibir a fosforilação de IGF-1R. Encorajador pelo resultado positivo da experiência, Yano e os colegas foram mais e avaliaram a combinação de osimertinib e de linsitinib.

Sua conclusão era que a combinação transiente de linsitinib com o tratamento contínuo do osimertinib poderia se curar ou atrasar pelo menos dramàtica o retorno do tumor em AXL-baixo-expressar EGFR-transformou o câncer pulmonar. Mais investigação precisa de ser feita, embora. Cotando os pesquisadores: “… a segurança e a eficácia da combinação transiente de inibidor e de osimertinib de IGF-1R devem ser avaliadas nos ensaios clínicos.”

[Fundo]

Inibidores da quinase da tirosina

Um inibidor da quinase da tirosina é uma droga que inibe (isto é, impedindo ou reduzindo a actividade de) uma quinase específica da tirosina. Uma quinase da tirosina é uma proteína (enzima) envolvida na activação de outras proteínas sinalizando cascatas. A activação acontece pela adição de um grupo do fosfato à proteína (fosforilação); é esta etapa que um inibidor da quinase da tirosina inibe. Os inibidores da quinase da tirosina são usados como drogas anticancerosas. Uma tal droga é osimertinib, usado para tratar o câncer pulmonar EGFR-transformado.

AXL

AXL é uma quinase da tirosina do receptor -- uma quinase da tirosina que consiste em uma parte extracelular, em uma peça da transmembrana (“se sentando” dentro de uma membrana de pilha) e em uma divisória intracelular AXL regula vários processos celulares importantes, incluir a proliferação, sobrevivência e mobilidade.

Nos últimos anos, tornou-se claro que AXL é um facilitador chave da tolerância de droga por células cancerosas. Seiji Yano da universidade de Kanazawa e os colegas encontraram que este é igualmente o caso para o câncer pulmonar EGFR-transformado. Quando uma expressão alta de AXL correlacionar com a resistência ao osimertinib, tal tolerância igualmente ocorre em células cancerosas AXL-baixo-expressando. Yano e os colegas têm encontrado agora que para o último caso, a fosforilação de IGF-1R (insulina-como o receptor do factor de crescimento 1) é responsável para a resistência ao osimertinib.

Source:
Journal reference:

Wang, R., et al. (2020) Transient IGF-1R inhibition combined with osimertinib eradicates AXL-low expressing EGFR mutated lung cancer. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-18442-4.