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Tratamiento potencial de la droga para el cáncer de pulmón EGFR-transformado de expresión AXL-inferior

Los investigadores en la universidad de Kanazawa denuncian en comunicaciones de la naturaleza el mecanismo que hace a algunos pacientes del pulmón-cáncer resistentes al osimertinib de la droga.  Además, sugieren una resistencia de resolución combinada del osimertinib del tratamiento de la droga en el caso de las células cancerosas que expresan cantidades inferiores de AXL, una proteína que pertenece a la clase de las cinasas de la tirosina del receptor.

La eficacia del tratamiento contra el cáncer es obstaculizada a menudo por las células cancerosas que son heterogéneas. Ésta es la caja para el cáncer de pulmón EGFR-transformado: las drogas basadas en biomoléculas de un tipo conocido como inhibidor de la cinasa de la tirosina (TKI) se han utilizado para tratar la enfermedad, pero con los diversos niveles de eficacia. (EGFR representa “receptor epidérmico del factor de incremento”, una proteína que desempeña un papel importante en procesos de la transmisión de señales del ambiente extracelular a una célula.) A veces, las células del tumor son simple resistentes a la droga.

Ahora, Seiji Yano de la universidad de Kanazawa y los colegas han investigado la eficacia del osimertinib de TKI para tratar el cáncer de pulmón EGFR-transformado, y cómo se relaciona con la expresión en células del tumor de una proteína determinada llamada AXL. Encontraron que AXL-alto y - el ciclón que expresaba las células del tumor mostró la tolerancia (resistencia detectada) al osimertinib, pero que los mecanismos implicados son diferentes para las dos situaciones. Por otra parte, los investigadores sugieren una manera de aumentar el éxito del tratamiento del osimertinib para la caja de tumores de expresión AXL-inferiores.

Primero, los científicos compararon la susceptibilidad al osimertinib en AXL-alto y - ciclón que expresaba las células del tumor en experimentos ines vitro. Observaron que el osimertinib inhibió la viabilidad de las células cancerosas en ambos casos, pero que la sensibilidad a la droga era más alta para las células cancerosas EGFR-transformadas de expresión AXL-inferiores del pulmón. También notaron que una pequeña cantidad de células del tumor sobrevivieron el procedimiento -- una indicación de la tolerancia del osimertinib. Estas conclusión eran constantes con resultados del estudio clínico de la droga realizado anterior en 29 pacientes con el no-pequeño cáncer de pulmón EGFR-transformado de la célula.

Con los experimentos que apuntaban entender el mecanismo detrás de la tolerancia del osimertinib, Yano y los colegas descubrieron que la fosforilación de IGF-1R fue aumentada de variedades de células de AXL-inferior-expresión del tumor, pero no en AXL-altos tumores de expresión. (IGF-1R representa “insulina-como el receptor del factor de incremento 1”; es una proteína situada en la superficie de células humanas. La fosforilación es el proceso químico de agregar a un grupo del phosphoryl.) Los investigadores entonces encontraron que IGF-1R phosphorylated soportó la supervivencia de tumores de expresión AXL-inferiores después de la exposición al osimertinib.

Los científicos entonces probaron si la resistencia observada del osimertinib podría ser resuelta administrando el linsitinib, una substancia sabida para inhibir la fosforilación de IGF-1R. Animado por el resultado positivo del experimento, Yano y los colegas fueron más lejos y evaluaron la combinación del osimertinib y del linsitinib.

Su conclusión era que la combinación transitoria del linsitinib con el tratamiento contínuo del osimertinib podría curar o por lo menos demorar dramáticamente la repetición del tumor en cáncer de pulmón EGFR-transformado de AXL-inferior-expresión. Más investigación necesita ser hecha, aunque. Citar a los investigadores: “… el seguro y la eficacia de la combinación transitoria del inhibidor y del osimertinib de IGF-1R se deben evaluar en las juicios clínicas.”

[Fondo]

Inhibidores de la cinasa de la tirosina

Un inhibidor de la cinasa de la tirosina es una droga que inhibe (es decir, previniendo o reduciendo la actividad de) una cinasa específica de la tirosina. Una cinasa de la tirosina es una proteína (enzima) implicada en la activación de otras proteínas haciendo señales las cascadas. La activación suceso al lado de la adición de un grupo del fosfato a la proteína (fosforilación); es este paso que un inhibidor de la cinasa de la tirosina inhibe. Los inhibidores de la cinasa de la tirosina se utilizan como drogas anticáncer. Una tal droga es osimertinib, usado para tratar el cáncer de pulmón EGFR-transformado.

AXL

AXL es una cinasa de la tirosina del receptor -- una cinasa de la tirosina que consiste en una parte extracelular, una pieza de la transmembrana (“sentándose” dentro de una membrana celular) y una partición intracelular AXL regula diversos procesos celulares importantes, incluyendo la proliferación, la supervivencia y la movilidad.

Estos últimos años, se ha puesto de manifiesto que AXL es un facilitador dominante de la tolerancia de droga de las células cancerosas. Seiji Yano de la universidad de Kanazawa y los colegas han encontrado que ésta es también la caja para el cáncer de pulmón EGFR-transformado. Mientras que una alta expresión de AXL correlaciona con resistencia al osimertinib, tal tolerancia también ocurre en células cancerosas de AXL-inferior-expresión. Yano y los colegas ahora han encontrado que del último caso, la fosforilación de IGF-1R (insulina-como el receptor del factor de incremento 1) es responsable de la resistencia al osimertinib.

Source:
Journal reference:

Wang, R., et al. (2020) Transient IGF-1R inhibition combined with osimertinib eradicates AXL-low expressing EGFR mutated lung cancer. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-18442-4.