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Le trouble lymphatique sévère s'est inversé par l'ordonnancement génétique et a visé la demande de règlement

Par l'ordonnancement génétique et la demande de règlement visée, les chercheurs de l'hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) ont résolu un trouble lymphatique sévère dans une jeune femme avec le lymphangiomatosis de kaposiform (KLA), un composé et l'affection rare qui entraîne les récipients lymphatiques autour du coeur et du poumon à la fuite liquide, entraînant des difficultés respiratoires, des infections, et souvent la mort.

La demande de règlement, que l'équipe de recherche a employée avec succès dans d'autres patients présentant des troubles lymphatiques, a mené à une définition complète des sympt40mes du patient et a entièrement transformé son système lymphatique dans une question des mois.

Les découvertes étaient récent publiées en médicament moléculaire d'EMBO.

La définition de l'affection pulmonaire avec la retouche lymphatique est remarquable et potentiellement devrait changer comment nous évaluons et traitons l'affection pulmonaire dans cette population des patients. Ces résultats offrent l'espoir à d'autres patients présentant l'affection pulmonaire lymphatique-induite et l'enquête postérieure de garantie. »

Jessica B. Foster, DM, premier auteur, médecin traitant dans la Division de la CÔTELETTE de l'oncologie

Brenna, le patient décrit dans le papier, premier a développé des sympt40mes liés à KLA à l'âge 6 et a été diagnostiqué dans la condition quand il avait 10. ans. Pendant presque une décennie, il a été traité avec un grand choix de traitements, y compris le rapamycin, un immunosuppresseur ; prednisone, un stéroïde ; et vincristine, une substance chimiothérapeutique. En dépit du traitement agressif, elle des sympt40mes débilitants a persisté, et ainsi son équipe clinique à la CÔTELETTE a décidé d'explorer d'autres traitements.

Beaucoup de patients avec KLA ont une mutation dans le gène de NRAS, et l'équipe avait précédemment employé un trametinib appelé mitogène-activé d'inhibiteur de la protéine kinase (MEK) dans un autre patient présentant un trouble lymphatique sévère et la mutation de NRAS. Le médicament a résolu ses sympt40mes et a complet transformé son système lymphatique. Bien que ce patient n'ait pas eu KLA, les chercheurs ont ressenti la réussite du trametinib en traitant ses sympt40mes lymphatiques sévères, combinée avec Brenna détériorant rapidement la condition, ont justifié la demande de l'accès augmenté de traiter Brenna avec du médicament.

Comme Brenna a commencé à prendre le trametinib, un médicament historiquement employé pour traiter le mélanome métastatique, les chercheurs envoyés des échantillons de son liquide de lymphe pour l'ordonnancement génétique. Les chercheurs ont appris que Brenna n'a pas hébergé une mutation de NRAS et n'a pas au lieu eu une mutation dans un gène différent : CBL, un gène qui fonctionne le long de la voie de Ras, la même voie génétique a impliqué dans d'autres troubles lymphatiques, y compris celui pour lesquels ils avaient employé le trametinib avec le grand succès.

Les mutations le long de la voie de Ras ont comme conséquence une surproduction du MEK, qui mène à la prolifération excessive des récipients lymphatiques. Un inhibiteur de MEK comme le trametinib maîtrise la production du MEK, mettant les freins sur un système dans la vitesse surmultipliée.

Brenna était le premier patient avec KLA pour prendre le trametinib pour une édition lymphatique, et dans un délai de quatre semaines de commencer une dose inférieure, ses sympt40mes améliorés. Son manque du souffle, toux, et difficulté respirant tandis que le plat menteur disparaissait. Il pouvait s'exercer de nouveau, et pendant le deuxième cycle de son traitement, il a commencé à s'exercer pour un chemin 5K.

« La dose relativement inférieure exigée pour l'amélioration spectaculaire met en valeur dans ce cas qu'un peu de trametinib peut être suffisant pour traiter les troubles lymphatiques, qui limiteront vraisemblablement le profil d'effet secondaire comparé aux doses plus élevées utilisées pour des cas encologiques, » a dit Yoav supérieur Dori auteur, DM, PhD, directeur de Jill et centre de Fishman de repère pour des troubles lymphatiques à la CÔTELETTE. « Nous préparons maintenant les études prospectives actuelles d'évaluer l'inhibition de voie de Ras dans les tests cliniques de grandes cohortes des patients. »

Les tests de suivi ont montré l'importante amélioration dans l'affection pulmonaire restrictive de Brenna, et le liquide dans des ses poumons a disparu. Ses récipients de lymphe surabondants se sont transformés et se comportent maintenant normalement. Maintenant 20 années, il continue à prendre une dose quotidienne de trametinib, qui a maintenu ses sympt40mes à la baie.

« Le bilan génomique des anomalies vasculaires telles que KLA seulement ont juste commencé ces dernières années, » a dit Denise Adams, DM, directeur du programme complet d'anomalies vasculaires (CVAP), un programme de frontière de CÔTELETTE. « Cette étude de cas explique le pouvoir de la recherche de collaboration et tranchante qui atteint en travers des disciplines, de génétique à l'oncologie à la cardiologie, pour porter des demandes de règlement de découverte aux patients. »

Source:
Journal reference:

Foster, J.B., et al. (2020) Kaposiform lymphangiomatosis effectively treated with MEK inhibition. EMBO Molecular Medicine. doi.org/10.15252/emmm.202012324.