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A desordem linfática severa inverteu com arranjar em seqüência genético e visou o tratamento

Com arranjar em seqüência genético e tratamento visado, os pesquisadores do hospital de crianças de Philadelphfia (CHOP) resolveram uma desordem linfática severa em uma jovem mulher com lymphangiomatosis do kaposiform (KLA), uma desordem complexa e rara que causasse embarcações linfáticas em torno do coração e do pulmão ao líquido do escape, causando dificuldades, infecções, e frequentemente a morte de respiração.

O tratamento, que a equipa de investigação usou com sucesso em outros pacientes com desordens linfáticas, conduziu a uma definição completa dos sintomas do paciente e remodelou inteiramente seu sistema linfático dentro de uma matéria dos meses.

Os resultados foram publicados recentemente na medicina molecular da EMBO.

A definição da doença pulmonar com remodelação linfática é notável e potencial deve mudar como nós avaliamos e tratamos a doença pulmonar nesta população paciente. Estes resultados oferecem a esperança a outros pacientes com doença pulmonar e posterior investigação linfático-induzidas da autorização.”

Jessica B. Promoção, DM, primeiro autor, médico de comparecimento na divisão da COSTELETA da oncologia

Brenna, paciente descrito no papel, primeiro desenvolveu os sintomas relativos a KLA na idade 6 e foi diagnosticado com a circunstância quando era 10. Por quase uma década, foi tratada com uma variedade de terapias, incluindo o rapamycin, um imunossupressor; prednisona, um esteróide; e vincristine, uma droga da quimioterapia. Apesar do tratamento agressivo, seus sintomas debilitantes persistiram, e assim que sua equipe clínica na COSTELETA decidiu explorar outras terapias.

Muitos pacientes com KLA têm uma mutação no gene dos NRAS, e a equipe tinha usado previamente um trametinib chamado inibidor mitogen-ativado da quinase de proteína (MEK) em um outro paciente com uma desordem linfática severa e mutação dos NRAS. A droga resolveu seus sintomas e remodelou completamente seu sistema linfático. Embora esse paciente não tivesse KLA, os pesquisadores sentiram o sucesso do trametinib em tratar seus sintomas linfáticos severos, combinado com o Brenna que deteriora ràpida a circunstância, justificaram o pedido para que o acesso expandido trate Brenna com a droga.

Como Brenna começou a tomar o trametinib, uma droga usada historicamente para tratar a melanoma metastática, pesquisadores enviados amostras de seu líquido da linfa para arranjar em seqüência genético. Os pesquisadores aprenderam que Brenna não abrigou uma mutação dos NRAS e não teve pelo contrário uma mutação em um gene diferente: CBL, um gene que se operasse ao longo do caminho de Ras, o mesmo caminho genético implicou em outras desordens linfáticas, incluindo esse para que tinha usado o trametinib com grande sucesso.

As mutações ao longo do caminho de Ras conduzem a uma superproduçao do MEK, que conduz à proliferação descontrolada de embarcações linfáticas. Um inibidor do MEK como o trametinib traz a produção de MEK sob o controle, pondo os freios sobre um sistema na ultrapassagem.

Brenna era o primeiro paciente com o KLA para tomar o trametinib para uma edição linfática, e dentro de quatro semanas de começar uma baixa dose, seus sintomas melhorados. Suas falta de ar, tossir, e dificuldade que respira quando o plano de encontro desapareceu. Podia exercitar outra vez, e durante o segundo ciclo de sua terapia, começou a treinar para uma raça 5K.

“A dose relativamente baixa exigida para a melhoria dramática destaca neste caso que uma pequena quantidade de trametinib pode ser suficiente para tratar as desordens linfáticas, que limitarão provavelmente o perfil do efeito secundário comparado às doses mais altas usadas para casos oncologic,” disse Yoav superior Dori autor, DM, PhD, director da Jill e centro de Mark Fishman para desordens linfáticas na COSTELETA. “Nós estamos preparando agora estudos em perspectiva em curso para avaliar a inibição do caminho de Ras nos ensaios clínicos de grandes coortes dos pacientes.”

Os testes da continuação mostraram a melhoria significativa na doença pulmonar restritiva de Brenna, e o líquido em seus pulmões desapareceu. Suas embarcações de linfa overabundant remodelaram-se e estão comportando-se agora normalmente. Agora 20 anos velho, continua a tomar uma dose diária do trametinib, que manteve seus sintomas no louro.

“A avaliação Genomic de anomalias vasculares tais como KLA tem começado somente apenas nos últimos anos,” disse Denise Adams, DM, director do programa vascular detalhado das anomalias (CVAP), um programa da fronteira da COSTELETA. “Este estudo de caso demonstra a potência da pesquisa colaboradora, pioneiro que alcança através das disciplinas, da genética à oncologia à cardiologia, para trazer tratamentos da descoberta aos pacientes.”

Source:
Journal reference:

Foster, J.B., et al. (2020) Kaposiform lymphangiomatosis effectively treated with MEK inhibition. EMBO Molecular Medicine. doi.org/10.15252/emmm.202012324.