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Thiopurines a pu aider à arrêter la réplication virale dans les coronaviruses humains

Chercheurs du service de la microbiologie et l'immunologie, l'université de Dalhousie, l'université de Calgary, et le Service de Biochimie et la biologie moléculaire, université de Colombie-Britannique, Canada, travaillé avec les coronaviruses humains dans les cultures cellulaires pour rechercher les médicaments qui pourraient éviter l'accumulation et la réplication du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère.

Leur étude intitulée, « Thiopurines activent une réaction dévoilée antivirale de protéine qui bloque l'accumulation virale de glycoprotéine dans le modèle d'infection de culture cellulaire, » était en ligne publié comme prétirage au bioRxiv* de site.

Quelle est une réaction dévoilée de protéine (UPR) ?

Les chercheurs ont expliqué que les virus qui sont enveloppés, comme le coronavirus, ont un matériel génétique qui peut coder pour les protéines de membrane qui peuvent être synthétisées et modifiées dans le réticulum endoplasmique (ER) avant qu'ils puissent être transportés aux domaines de l'ensemble des parties du virion.

Si la capacité de repliement des protéines d'ER est accablée par trop de particules de virion, il y a une surcharge des protéines dévoilées dans l'ER. Ceci déclenche une réaction dévoilée de protéine (UPR). Ceci active la transcription factor-6 (ATF6), l'inositol exigeant enzyme-1 (IRE1) et kinase comme des PKR de réticulum endoplasmique (AVANTAGE). Ceux-ci peuvent détecter que l'ER est sous la tension, et il y a ainsi une synthèse des facteurs fondamentaux de transcription de tirette de leucine (bZIP).

Pendant que l'UPR obtient activé, la capacité de repliement des protéines de l'ER est augmentée. Ceci déclenche également la dégradation Heu-associée (ERAD). Toutes les protéines qui ne sont pas pliées correctement sont mises en évidence de l'ER et dégradées par l'intermédiaire du protéasome 26S.

Les analogues 6-TG et 6-TGo de Thiopurine induisent sélecteur des granules de tension en cellules infectées d
Les analogues 6-TG et 6-TGo de Thiopurine induisent sélecteur des granules de tension en cellules infectées d'IAV. (a) Tableaux structurels des petites molécules recensées dans l'écran. (b) La quantification de la formation d'orientations d'EGFP-G3BP en cellules infectées (rouges) infectées (bleu) ou fausses d'IAV-Udorn a traité avec l'augmentation des doses de 6-TG et de 6-TGo (premiers) et des images de Cellomics de préposé du service de la glissière d'EGFP des cellules traitées avec 30 le µM 6-TG et 6-TGo (bas). Au hpi 4, des cellules ont été traitées avec 0, 1, 10 et 30 uM doses de la tioguanine des analogues 6 de thiopurine (6 - TG) ou thioguanosine 6 (6-TGo). Au hpi 8, les cellules étaient fixes et souillées avec Hoeschst 33342. La capture d'images robotisée a été effectuée utilisant un lecteur de Cellomics Arrayscan VTI HCS. 15 images ont été saisies pour chacun puits et l'intensité EGFP-G3BP1 punctate de moyenne a été prévue. (c) Les cellules A549 étaient infectées avec IAV-CA/07 à un MOI de 1. Au hpi 4, des cellules ont été traitées avec 6-TG ou moquerie-traitées. Au hpi 8, les cellules étaient fixes et immunostained avec des anticorps dirigés pour charger les protéines G3BP1 de borne de granule (rouge), PABP (vert) et un anticorps polyclonal d'IAV qui (bleu) trouve des antigènes du NP, le M1, et l'ha, ont suivi de la souillure avec des anticorps secondaires Alexa-conjugués. (d) Les cellules A549 étaient infectées avec IAV-CA/07 à un MOI de 1. Au hpi 4, des cellules ont été traitées avec 6-TG (10µM). Au hpi 8, les cellules étaient fixes et immunostained avec des anticorps dirigés pour charger les protéines G3BP1 de borne de granule (rouge), TIAR (vert) et eIF3A (vert), ont suivi de la souillure avec des anticorps secondaires Alexa-conjugués. Les images ont capté sur un microscope fluorescent de Zeiss Axioimager Z2. Images représentatives montrées. Les barres d'écaille représente le µm 20.

Débordement de l'ER pendant la réplication virale

Quand la particule de virus envahit une cellule, elle essaye de reproduire rapidement, et ceci charge l'ER. Le virus relâche des paquets d'impulsions des glycoprotéines qui accablent l'ER. Le virus, cependant, est capable de dériver l'UPR et introduit la réplication efficace.

Les techniques ont adopté par les virus de la grippe A (IAVs)

L'IAV peut coder trois protéines intégrales de membrane : hemagglutinin (HA), neuraminidase (NA), et protéine de la matrice 2 (m2). Tandis que la réplication d'IAV entraîne l'activation sélectrice de l'UPR, les mécanismes spécifiques peuvent activer l'UPR mais d'autre part pour le dériver pour introduire la réplication virale efficace. L'équipe explique que les effets des protéines de Na et de m2 sur UPR ne sont pas clairs, mais l'ha peut introduire UPR.

Coronaviruses et UPR

Plusieurs coronaviruses (CoVs) peuvent activer UPR. Ceci comprend « le virus infectieux de bronchite (IBV), le virus de la hépatite de souris (MHV), le virus transmissible de gastro-entérite (TGEV), le coronavirus humain (HCoV) - OC43, et le SARS-CoV-1. » La totalité de la séquence génétique, cependant, ne réagit pas assimilé à la réplication de CoV.

Thiopurine et la réplication virale

L'équipe a recensé deux thioguanosine appelés - la tioguanine (6-TG) et 6 approuvés par le FDA d'analogues de thiopurine « 6 (6-TGo) ». Ceux-ci se sont avérés pour bloquer la réplication IAV et HCoV-OC43 quand leur dose a été augmentée d'une façon classée.

Pateamine A et Silvestrol avaient été vérifiés précédemment. Ces deux thiopurines, cependant, se sont avérés pour perturber le procédé de l'accumulation de glycoprotéines virales qui pourraient activer l'UPR. Dans les cellules qui avaient été traitées avec 6-TG, la synthèse virale de glycoprotéine pourrait être partiellement remise par l'inhibition chimique de l'UPR.

Les protéines de la pointe de CoV (s) qui sont exprimées sur la surface du virus ont montré l'activation d'UPR. La protéine de S du coronavirus ou du SARS-CoV-2 nouveau S a également entraîné l'activation d'UPR. 6-TG a empêché l'accumulation de S0 intégral ou furin-a fendu des protéines de la fusion S2, ils a noté. Il n'a pas affecté l'ectodomain S1. 6-TG pourrait induire UPR qui accélère le renouvellement ERAD-assisté des glycoprotéines S0 et S2 membrane-ancrées, l'équipe a trouvé.

6-mercaptopurine (6-MP) n'a aucun un tel effet

Les chercheurs ont expérimenté et ont constaté qu'une mercaptopurine composée chimiquement assimilée du thiopurine 6 (6-MP) a exercé peu d'effet sur UPR et n'a pas affecté la réplication d'IAV HCoV-OC43.

Considérant sur le mécanisme de l'admission d'UPR par les composés 6-TG et 6-TGo de thiopurine, l'équipe a écrit que ces effets ne sont pas susceptibles d'être assistés par la constitution d'ADN ou d'ARN de 6-TG pour plusieurs raisons. La première raison est que la tension liée à la réplication virale n'induit pas particulièrement UPR. La deuxième raison est celle parmi des protéines virales, l'accumulation de glycoprotéines et leur traitement a été perturbé sélecteur. La troisième raison était que les niveaux d'ARN messager de l'ha et du Na dans l'IAV n'étaient pas sensiblement affectés. 6-MP, d'autre part, peut être converti en triphosphate du thioguanosine 6 mais n'a pas induit UPR et n'a exercé aucun effet sur les glycoprotéines d'IAV ou la réplication OC43.

Conclusions et implications

L'équipe a écrit que leur caractéristique indique que « UPR-induire des molécules pourrait être les antivirals hôte-visés efficaces contre les virus qui dépendent des procédés d'ER pour supporter la réplication efficace. » L'admission d'UPR par 6-TG et 6-TGo pourrait être ainsi une méthode nouvelle par laquelle un mécanisme antiviral pourrait être déclenché par la cellule hôte elle-même. C'a été un seul mécanisme précédemment non reconnu d'action, l'équipe a écrit.

Ils ont écrit en conclusion, « … ces caractéristiques indiquent que 6-TG et 6-TGo sont des antivirals hôte-visés efficaces qui déclenchent l'UPR et perturbent l'accumulation de glycoprotéines virales. »

Avis *Important

le medRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
  • Thiopurines activate an antiviral unfolded protein response that blocks viral glycoprotein accumulation in cell culture infection model Patrick Slaine, Mariel Kleer, Brett Duguay, Eric S. Pringle, Eileigh Kadijk, Shan Ying, Aruna D. Balgi, Michel Roberge, Craig McCormick, Denys A. Khaperskyy bioRxiv 2020.09.30.319863; doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.30.319863
Dr. Ananya Mandal

Written by

Dr. Ananya Mandal

Dr. Ananya Mandal is a doctor by profession, lecturer by vocation and a medical writer by passion. She specialized in Clinical Pharmacology after her bachelor's (MBBS). For her, health communication is not just writing complicated reviews for professionals but making medical knowledge understandable and available to the general public as well.

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