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Thiopurines ha potuto contribuire a fermare la replicazione virale nei coronaviruses umani

Ricercatori dal dipartimento di microbiologia & di immunologia, dell'università di Dalhousie, dell'università di Calgary e del dipartimento di biochimica e di biologia molecolare, università di British Columbia, Canada, lavorato con i coronaviruses umani nelle colture cellulari per cercare le droghe che potrebbero impedire la capitalizzazione e la replica del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo.

Il loro studio nominato, “Thiopurines attiva una risposta spiegata antivirale della proteina che blocca la capitalizzazione virale della glicoproteina nel modello di infezione della coltura cellulare,„ è stato pubblicato online come pubblicazione preliminare al bioRxiv* del sito.

Che cosa è una risposta spiegata della proteina (UPR)?

I ricercatori hanno spiegato che i virus che sono avvolti, quale il coronavirus, hanno materiale genetico che può codificare per le proteine della membrana che possono essere sintetizzate e modificate nel reticolo endoplasmatico (ER) prima che potessero essere trasportati alle aree del montaggio delle parti del virion.

Se la capacità della folding proteico di ER è sopraffatta da troppe particelle di virion, c'è un sovraccarico delle proteine spiegate nel ER. Ciò avvia una risposta spiegata della proteina (UPR). Ciò attiva la trascrizione factor-6 (ATF6), l'inositolo che richiede enzyme-1 (IRE1) e la chinasi del tipo di PKR del reticolo endoplasmatico (BENEFICIO ACCESSORIO). Questi possono percepire che il ER è nell'ambito dello sforzo e c'è così una sintesi dei fattori di trascrizione di base della chiusura lampo della leucina (bZIP).

Mentre il UPR ottiene attivato, la capacità della folding proteico del ER è aumentata. Ciò egualmente avvia la degradazione ER-associata (ERAD). Tutte le proteine che non non profilatura correttamente sono messe in evidenza del ER e sono degradate via il 26S proteasome.

Gli analoghi 6-TG e 6-TGo di Thiopurine inducono selettivamente i granuli di sforzo in celle infettate IAV. (A) Diagrammi strutturali di piccole molecole identificate nello schermo. (B) la quantificazione di formazione di fuochi di EGFP-G3BP in IAV-Udorn ha infettato (blu) o delle celle infettate (rosse) di derisione curate con l
Gli analoghi 6-TG e 6-TGo di Thiopurine inducono selettivamente i granuli di sforzo in celle infettate IAV. (A) Diagrammi strutturali di piccole molecole identificate nello schermo. (B) la quantificazione di formazione di fuochi di EGFP-G3BP in IAV-Udorn ha infettato (blu) o delle celle infettate (rosse) di derisione curate con l'aumento delle dosi di 6-TG e di 6-TGo (superiori) e delle immagini di Cellomics del rappresentante del canale di EGFP di celle curate con 30 µM 6-TG e 6-TGo (fondo). Al hpi 4, le celle sono state curate con 0, 1, 10 e 30 uM dosi del thioguanine di analoghi 6 di thiopurine (6 - TG) o 6 il thioguanosine (6-TGo). Al hpi 8, le celle erano fisse e macchiate con Hoeschst 33342. L'acquisizione immagine automatizzata è stata eseguita facendo uso di un lettore di Cellomics Arrayscan VTI HCS. 15 immagini sono state catturate per ciascuno pozzo e l'intensità punctate EGFP-G3BP1 di media è stata calcolata. (C) le celle di A549 sono state infettate con IAV-CA/07 ad un MOI di 1. Al hpi 4, le celle sono state curate con 6-TG o derisione-sono state trattate. Al hpi 8, le celle erano fisse e immunostained con gli anticorpi diretti per sollecitare le proteine G3BP1 dell'indicatore del granulo (rosso), PABP (verde) e un anticorpo policlonale di IAV che (blu) individua gli antigeni dal NP, da M1 e dall'ha, hanno seguito dalla macchiatura con gli anticorpi secondari Alexa-coniugati. (D) le celle di A549 sono state infettate con IAV-CA/07 ad un MOI di 1. Al hpi 4, le celle sono state curate con 6-TG (10µM). Al hpi 8, le celle erano fisse e immunostained con gli anticorpi diretti per sollecitare le proteine G3BP1 dell'indicatore del granulo (rosso), TIAR (verde) e eIF3A (verde), hanno seguito dalla macchiatura con gli anticorpi secondari Alexa-coniugati. Le immagini hanno catturato su un microscopio fluorescente di Zeiss Axioimager Z2. Immagini rappresentative indicate. Le barre del disgaggio rappresenta il µm 20.

Sopraffacendo del ER durante la replicazione virale

Quando la particella del virus invade una cella, prova a ripiegare velocemente e questa carica il ER. Il virus rilascia i burst delle glicoproteine che sopraffanno il ER. Il virus, tuttavia, è capace di oltrepassare il UPR e promuove la replica efficiente.

Le tecniche hanno adottato dai virus di influenza A (IAVs)

Lo IAV può codificare tre proteine integrali della membrana: hemagglutinin (HA), neuraminidasi (NA) e proteina 2 (m2) della matrice. Mentre la replica di IAV causa l'attivazione selettiva del UPR, i meccanismi specifici possono attivare il UPR ma d'altra parte per oltrepassarlo per promuovere l'efficace replicazione virale. Il gruppo spiega che gli effetti delle proteine di m2 e del Na su UPR non sono chiari, ma l'ha può promuovere UPR.

Coronaviruses e UPR

Parecchi coronaviruses (CoVs) possono attivare UPR. Ciò include “il virus contagioso della bronchite (IBV), il virus di epatite del mouse (MHV), il virus ereditario della gastroenterite (TGEV), il coronavirus umano (HCoV) - OC43 e SARS-CoV-1.„ Il tutto della sequenza genetica, tuttavia, non reagisce similmente alla replica di CoV.

Thiopurine e la replica del virus

Il gruppo ha identificato due analoghi approvati dalla FDA di thiopurine chiamati “6 - thioguanine (6-TG) e 6 thioguanosine (6-TGo)„. Questi sono stati trovati per bloccare la replica IAV e HCoV-OC43 quando la loro dose è stata aumentata di modo classificato.

Pateamine A e Silvestrol erano stati provati precedentemente. Questi due thiopurines, tuttavia, sono stati trovati per interrompere il trattamento di capitalizzazione delle glicoproteine virali che potrebbero attivare il UPR. Nelle celle che erano state curate con 6-TG, la sintesi virale della glicoproteina potrebbe parzialmente essere riparata tramite l'inibizione chimica del UPR.

Le proteine della punta di CoV (s) che sono espresse sulla superficie del virus hanno mostrato l'attivazione di UPR. La proteina di S dal coronavirus o dal SARS-CoV-2 novello S egualmente ha causato l'attivazione di UPR. 6-TG ha inibito la capitalizzazione di S0 integrale o furin-ha fenduto le proteine di fusione S2, essi ha notato. Non ha pregiudicato il ectodomain S1. 6-TG potrebbe indurre UPR che accelera il volume d'affari ERAD-mediato delle glicoproteine membrana-ancorate S0 e S2, il gruppo ha trovato.

6-mercaptopurine (6-MP) non ha tale effetto

I ricercatori hanno sperimentato e trovato che un mercaptopurine composto chimicamente simile di thiopurine 6 (6-MP) ha avuto scarso effetto su UPR e non ha pregiudicato la replica di IAV HCoV-OC43.

Riflettendo sul meccanismo di induzione di UPR dai composti 6-TG e 6-TGo di thiopurine, il gruppo ha scritto che questi effetti non sono probabili essere mediati con l'incorporazione del RNA o del DNA di 6-TG a causa di parecchie ragioni. La prima ragione è che lo sforzo connesso con la replicazione virale specificamente non induce UPR. La seconda ragione è quella fra le proteine virali, la capitalizzazione delle glicoproteine ed il loro trattamento è stato interrotto selettivamente. La terza ragione era che i livelli del RNA messaggero di ha e di Na nello IAV non erano significativamente commoventi. 6-MP, d'altra parte, può essere convertito in trifosfato di thioguanosine 6 ma non ha indotto UPR e non ha avuto effetti sulle glicoproteine di IAV o sulla replica OC43.

Conclusioni ed implicazioni

Il gruppo ha scritto che i loro dati rivelano che “UPR-indurre le molecole potrebbe essere efficaci antivirals host-mirati a contro i virus che dipendono dai trattamenti di ER per supportare la replica efficiente.„ L'induzione di UPR da 6-TG e da 6-TGo così potrebbe essere un metodo novello da cui un meccanismo antivirale potrebbe essere avviato dalla cellula ospite stessa. Ciò è stata un meccanismo unico precedentemente non riconosciuto di atto, il gruppo ha scritto.

Hanno scritto in conclusione, “… questi dati indicano che 6-TG e 6-TGo sono efficaci antivirals host-mirati a che avviano il UPR ed interrompono la capitalizzazione delle glicoproteine virali.„

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
  • Thiopurines activate an antiviral unfolded protein response that blocks viral glycoprotein accumulation in cell culture infection model Patrick Slaine, Mariel Kleer, Brett Duguay, Eric S. Pringle, Eileigh Kadijk, Shan Ying, Aruna D. Balgi, Michel Roberge, Craig McCormick, Denys A. Khaperskyy bioRxiv 2020.09.30.319863; doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.30.319863
Dr. Ananya Mandal

Written by

Dr. Ananya Mandal

Dr. Ananya Mandal is a doctor by profession, lecturer by vocation and a medical writer by passion. She specialized in Clinical Pharmacology after her bachelor's (MBBS). For her, health communication is not just writing complicated reviews for professionals but making medical knowledge understandable and available to the general public as well.

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