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Thiopurines podía ayudar a parar la réplica viral en coronaviruses humanos

Investigadores del departamento de la microbiología y de la inmunología, de la universidad de Dalhousie, de la universidad de Calgary, y del departamento de la bioquímica y de la biología molecular, universidad de la Columbia Británica, Canadá, trabajado con los coronaviruses humanos en cultivos celulares para buscar las drogas que pudieron prevenir la acumulación y la réplica del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática.

Su estudio titulado, “Thiopurines activa una reacción revelada antivirus de la proteína que ciegue la acumulación viral de la glicoproteína en modelo de la infección del cultivo celular,” fue publicado en línea como prueba preliminar en el bioRxiv* del sitio.

(UPR)¿Cuál es una reacción revelada de la proteína?

Los investigadores explicaron que los virus que se envuelven, por ejemplo el coronavirus, tienen material genético que pueda cifrar para las proteínas de la membrana que se pueden sintetizar y modificar en el retículo endoplásmico (ER) antes de que puedan ser transportados a las áreas del montaje de las partes del virion.

Si la capacidad del plegamiento de proteína del ER es abrumada por demasiadas partículas del virion, hay una sobrecarga de proteínas reveladas en el ER. Esto acciona una reacción revelada de la proteína (UPR). Esto activa la transcripción factor-6 (ATF6), el inositol que requiere enzyme-1 (IRE1) y PKR-como la cinasa del retículo endoplásmico (GRATIFICACIÓN). Éstos pueden detectar que el ER está bajo tensión, y hay así una síntesis de los factores básicos de la transcripción del cremallera de la leucina (bZIP).

Mientras que el UPR consigue activado, la capacidad del plegamiento de proteína del ER se aumenta. Esto también acciona la degradación ER-asociada (ERAD). Todas las proteínas que no se doblan correctamente se ponen en evidencia del ER y se degradan vía el 26S proteasome.

Los análogos 6-TG y 6-TGo de Thiopurine inducen selectivamente los gránulos de la tensión en células infectadas IAV. (a) Diagramas estructurales de las pequeñas moléculas determinadas en la pantalla. (b) La cuantificación de la formación de focos de EGFP-G3BP en IAV-Udorn infectó (azul) o de los glóbulos infectados (rojos) de la mofa tratados con el aumento de dosis de 6-TG y de 6-TGo (superiores) y de las imágenes de Cellomics del representante del canal de EGFP de las células tratadas con 30 el µM 6-TG y 6-TGo (parte inferior). En el hpi 4, las células fueron tratadas con 0, 1, 10 y 30 uM dosis del thioguanine de los análogos 6 del thiopurine (6 - TG) o el thioguanosine 6 (6-TGo). En el hpi 8, las células eran fijas y manchadas con Hoeschst 33342. La captura automatizada de la imagen fue realizada usando un programa de lectura de Cellomics Arrayscan VTI HCS. 15 imágenes fueron capturadas para cada uno pozo y la intensidad punteada EGFP-G3BP1 del promedio era calculada. (c) Las células A549 fueron infectadas con IAV-CA/07 en un MOI de 1. En el hpi 4, las células fueron tratadas con 6-TG o mofa-tratadas. En el hpi 8, las células eran fijas e immunostained con los anticuerpos ordenados para esfuerzo las proteínas G3BP1 del marcador del gránulo (rojo), PABP (verde) y un anticuerpo policlonal de IAV que (azul) descubre los antígenos de NP, de M1, y de la ha, siguieron manchando con los anticuerpos secundarios Alexa-conjugados. (d) Las células A549 fueron infectadas con IAV-CA/07 en un MOI de 1. En el hpi 4, las células fueron tratadas con 6-TG (el 10µM). En el hpi 8, las células eran fijas e immunostained con los anticuerpos ordenados para esfuerzo las proteínas G3BP1 del marcador del gránulo (rojo), TIAR (verde) y eIF3A (verde), siguieron manchando con los anticuerpos secundarios Alexa-conjugados. Las imágenes capturaron en un microscopio fluorescente de Zeiss Axioimager Z2. Imágenes representativas mostradas. Las barras de la escala representan el µm 20.
Los análogos 6-TG y 6-TGo de Thiopurine inducen selectivamente los gránulos de la tensión en células infectadas IAV. (a) Diagramas estructurales de las pequeñas moléculas determinadas en la pantalla. (b) La cuantificación de la formación de focos de EGFP-G3BP en IAV-Udorn infectó (azul) o de los glóbulos infectados (rojos) de la mofa tratados con el aumento de dosis de 6-TG y de 6-TGo (superiores) y de las imágenes de Cellomics del representante del canal de EGFP de las células tratadas con 30 el µM 6-TG y 6-TGo (parte inferior). En el hpi 4, las células fueron tratadas con 0, 1, 10 y 30 uM dosis del thioguanine de los análogos 6 del thiopurine (6 - TG) o el thioguanosine 6 (6-TGo). En el hpi 8, las células eran fijas y manchadas con Hoeschst 33342. La captura automatizada de la imagen fue realizada usando un programa de lectura de Cellomics Arrayscan VTI HCS. 15 imágenes fueron capturadas para cada uno pozo y la intensidad punteada EGFP-G3BP1 del promedio era calculada. (c) Las células A549 fueron infectadas con IAV-CA/07 en un MOI de 1. En el hpi 4, las células fueron tratadas con 6-TG o mofa-tratadas. En el hpi 8, las células eran fijas e immunostained con los anticuerpos ordenados para esfuerzo las proteínas G3BP1 del marcador del gránulo (rojo), PABP (verde) y un anticuerpo policlonal de IAV que (azul) descubre los antígenos de NP, de M1, y de la ha, siguieron manchando con los anticuerpos secundarios Alexa-conjugados. (d) Las células A549 fueron infectadas con IAV-CA/07 en un MOI de 1. En el hpi 4, las células fueron tratadas con 6-TG (el 10µM). En el hpi 8, las células eran fijas e immunostained con los anticuerpos ordenados para esfuerzo las proteínas G3BP1 del marcador del gránulo (rojo), TIAR (verde) y eIF3A (verde), siguieron manchando con los anticuerpos secundarios Alexa-conjugados. Las imágenes capturaron en un microscopio fluorescente de Zeiss Axioimager Z2. Imágenes representativas mostradas. Las barras de la escala representan el µm 20.

El abrumar del ER durante la réplica viral

Cuando la partícula del virus invade una célula, intenta replegar rápidamente, y ésta carga el ER. El virus libera explosiones de las glicoproteínas que abruman el ER. El virus, sin embargo, es capaz de sobrepasar el UPR y asciende la réplica eficiente.

Las técnicas adoptaron por los virus de la gripe A (IAVs)

El IAV puede codificar tres proteínas integrales de la membrana: hemagglutinin (HA), neuraminidasa (NA), y proteína 2 (M2) de la matriz. Mientras que la réplica de IAV causa la activación selectiva del UPR, los mecanismos específicos pueden activar el UPR pero por otra parte para sobrepasarlo para ascender la réplica viral efectiva. Las personas explican que los efectos de las proteínas del NA y del M2 sobre UPR no están sin obstrucción, pero la ha puede ascender UPR.

Coronaviruses y UPR

Varios coronaviruses (CoVs) pueden activar UPR. Esto incluye el “virus infeccioso de la bronquitis (IBV), el virus de hepatitis del ratón (MHV), el virus transmisible de la gastroenteritis (TGEV), el coronavirus humano (HCoV) - OC43, y SARS-CoV-1.” El conjunto de la serie genética, sin embargo, no reacciona semejantemente a la réplica de CoV.

Thiopurine y la réplica del virus

Las personas determinaron dos análogos aprobados por la FDA del thiopurine llamados “el thioguanosine 6 - el thioguanine (6-TG) y 6 (6-TGo)”. Éstos fueron encontrados para cegar la réplica IAV y HCoV-OC43 cuando su dosis fue aumentada de una manera nivelada.

Pateamine A y Silvestrol habían sido probados previamente. Estos dos thiopurines, sin embargo, fueron encontrados para romper el proceso de la acumulación de glicoproteínas virales que podrían activar el UPR. En las células que habían sido tratadas con 6-TG, la síntesis viral de la glicoproteína se podría restablecer parcialmente por la inhibición química del UPR.

Las proteínas del pico de CoV (s) que se expresan en la superficie del virus mostraron la activación de UPR. La proteína de S del coronavirus o del SARS-CoV-2 nuevo S también causó la activación de UPR. 6-TG inhibió la acumulación de S0 integral o furin-hendió las proteínas de la fusión S2, él observó. No afectó al ectodomain S1. 6-TG podría inducir UPR que acelera la rotación ERAD-mediada de las glicoproteínas membrana-ancladas S0 y S2, las personas encontró.

6-mercaptopurine (6-MP) no tiene ningún tal efecto

Los investigadores experimentaron y encontraron que un mercaptopurine compuesto químicamente similar del thiopurine 6 (6-MP) tenía poco efecto sobre UPR y no afectó a la réplica de IAV HCoV-OC43.

Reflexionando en el mecanismo de la inducción de UPR por las composiciones 6-TG y 6-TGo del thiopurine, las personas escribieron que estos efectos no son probables ser mediados con la incorporación de la DNA o del ARN de 6-TG debido a varias razones. La primera razón es que la tensión asociada a la réplica viral no induce específicamente UPR. La segunda razón es ésa entre las proteínas virales, la acumulación de glicoproteínas y su tramitación fue roto selectivamente. La tercera razón era que los niveles del ARN de mensajero de ha y de NA en el IAV no eran importante afectados. 6-MP, por otra parte, se puede convertir en el trifosfato del thioguanosine 6 pero no indujo UPR y no tenía ningún efecto sobre las glicoproteínas de IAV o la réplica OC43.

Conclusiones e implicaciones

Las personas escribieron que sus datos revelan que “UPR-inducir las moléculas podría ser antivirals ordenador principal-apuntados efectivos contra los virus que dependen de procesos del ER para soportar la réplica eficiente.” La inducción de UPR por 6-TG y 6-TGo así podría ser un método nuevo por el cual un mecanismo antivirus se podría accionar por la célula huesped sí mismo. Éste ha sido un mecanismo único previamente desconocido de la acción, las personas escribió.

Escribieron en conclusión, “… estos datos indican que 6-TG y 6-TGo son los antivirals ordenador principal-apuntados efectivos que accionan el UPR y rompen la acumulación de glicoproteínas virales.”

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
  • Thiopurines activate an antiviral unfolded protein response that blocks viral glycoprotein accumulation in cell culture infection model Patrick Slaine, Mariel Kleer, Brett Duguay, Eric S. Pringle, Eileigh Kadijk, Shan Ying, Aruna D. Balgi, Michel Roberge, Craig McCormick, Denys A. Khaperskyy bioRxiv 2020.09.30.319863; doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.30.319863
Dr. Ananya Mandal

Written by

Dr. Ananya Mandal

Dr. Ananya Mandal is a doctor by profession, lecturer by vocation and a medical writer by passion. She specialized in Clinical Pharmacology after her bachelor's (MBBS). For her, health communication is not just writing complicated reviews for professionals but making medical knowledge understandable and available to the general public as well.

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