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Gli scienziati raffinano le strutture della proteina SARS-CoV-2

Un gruppo internazionale degli scienziati ha sviluppato i modelli di calcolo per analizzare nuovamente e convalidare - le strutture macromolecolari disponibili pubblicamente sperimentale-derivate del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo. Hanno creato un sito Web per depositare i modelli strutturali che hanno migliorato dalla valutazione automatica e manuale. Lo studio è attualmente disponibile sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv*.  

SARS-CoV-2 video le proteine della punta (verde) sulla sua superficie che riconoscono e legano alle cellule ospiti; la sua membrana di doppio strato lipidico egualmente contiene la membrana e le proteine di rivestimento incassate supplementari (giallo e beige). Il RNA unico incagliato (arancio) è intrecciato ad un modo elicoidale con il nucleocapsid (grigio). Questa figura, tuttavia, mostra soltanto il modulo del trasporto del virus: una volta che una cella è infettata, le proteine virali supplementari codificate dal RNA virale sono prodotte che dirottano la cellula ospite per produrre le nuove particelle del virus. (Maschera: Thomas Splettstößer /scistyle.com)
SARS-CoV-2 video le proteine della punta (verde) sulla sua superficie che riconoscono e legano alle cellule ospiti; la sua membrana di doppio strato lipidico egualmente contiene la membrana e le proteine di rivestimento incassate supplementari (giallo e beige). Il RNA unico incagliato (arancio) è intrecciato ad un modo elicoidale con il nucleocapsid (grigio). Questa figura, tuttavia, mostra soltanto il modulo del trasporto del virus: una volta che una cella è infettata, le proteine virali supplementari codificate dal RNA virale sono prodotte che dirottano la cellula ospite per produrre le nuove particelle del virus. (Maschera: Thomas Splettstößer /scistyle.com)

SARS-CoV-2, l'agente patogeno causativo della malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus, è un positivo-senso, virus a RNA unico incagliato con una dimensione del genoma di 30 KB. Il genoma SARS-CoV-2 codifica complessivamente 28 proteine che sono essenziali per transmissibility virale, la replica, sopravvivenza ed ospitano l'evasione immune. Di conseguenza, la caratterizzazione strutturale e funzionale di queste proteine è di importanza fondamentale per capire completamente il ciclo di vita virale e per identificare gli obiettivi terapeutici potenziali.

A. Incateni A del dito di zinco dall
A. Incateni A del dito di zinco dall'entrata 6W9C di PDB come depositato, con Cys189 e Cys226 che formano un ponte disolfuro invece di una sede del legame dello Zn. B. Struttura ricostruita con la sede del legame dello zinco, utilizzante NCS di 3 volte, conoscenza priore circa chimica di coordinamento ed i pesi aumentati della geometria per migliorare la mappa. La densità di elettrone video come isosurface contornato a 1σ.

Dall'emergenza della pandemia COVID-19, un considerevole numero degli studi è stato deciso per sviluppare le strutture atomiche di queste proteine virali facendo uso di microscopia nucleare dell'cryo-elettrone e a risonanza magnetica e delle tecniche cristallografiche. Gli scienziati fanno liberamente e pubblicamente queste strutture - disponibile nella banca dati mondiale della proteina (wwPDB) alla ricerca imminente del vantaggio relativa alla pandemia COVID-19. Entro gli ultimi 6 mesi, complessivamente 367 strutture macromolecolari che coprono 16 proteine di SARS-CoV-2 sono state depositate. A causa della pressione immensa della ricerca di andatura veloce, gli errori si presentano frequentemente anche in strutture macromolecolari molto con attenzione derivate. Mentre queste strutture sono usate per valutare le funzioni virali importanti, anche un piccolo errore può causare le conseguenze gravi. Di conseguenza, convalida accurata di pubblicamente - le strutture disponibili è un requisito assoluto con successo del combattimento del SARS-CoV-2.

Variazione di registrazione nell
Variazione di registrazione nell'C-estremità del RNA polimerasi. Sinistra: Generalità con il ciclo mancante indicato come linea tratteggiata (entrata 7BV2 di PDB); mappa a 2.4σ. Destra: Dettagli dell'elica del C-terminale a 5σ. A. PDB 6NUS della mappa e del modello di risoluzione più bassa. Il giudizio della misura della catena laterale è difficile. B. Mappa e modello più di alta risoluzione 7BV2 come depositato; la misura della catena laterale è suboptimale. C. Struttura emendata 7BV2; le catene laterali ora misura la densità. Lo spostamento del registro è indicato da Tyr915.

Progettazione corrente di studio

Gli scienziati hanno messo a punto i metodi di calcolo per analizzare nuovamente pubblicamente e convalidare - le strutture macromolecolari disponibili di SARS-CoV-2. Tutte le strutture rappresentative hanno subito l'post-analisi automatica ed il ritrattamento manuale e la ricostruzione. Il sito Web (insidecorona.net) che hanno creato contiene i modelli macromolecolari significativamente migliori di molte proteine SARS-CoV-2, che sono fatte liberamente e pubblicamente - disponibile e sono stati usati ampiamente dalle comunità scientifiche.  

Nella convalida, in SAR-CoV e in SARS-CoV-2 automatici le strutture macromolecolari riferite sono scaricate nella repository e sono analizzate automaticamente in 24 ore della versione. Per le strutture microscopiche e cristallografiche dell'cryo-elettrone, la qualità dei dati fusi depositati è controllata inizialmente, seguito dall'rianalisi delle strutture basate su conoscenza chimica priore.

Per i dati cristallografici, hanno controllato per vedere se c'è il gemellaggio, la totalità e la qualità globale della diffrazione facendo uso dei modelli di calcolo. Hanno osservato che 7 di 415 gruppi di dati hanno totalità inferiore a 80%. Circa 61 gruppo di dati ha mostrato gli anelli del ghiaccio e 49 sistemi cristallini sono stati trovati per derivare dai cristalli doppii.

Egualmente hanno controllato come i modelli atomici misura i dati. Hanno osservato il R-valore significativamente alto (una misura di qualità) di più di 35% per due strutture, che hanno migliorato usando PDB-REDO, una procedura per ottimizzare i modelli cristallografici.              

Dopo avere analizzato le strutture microscopiche dell'cryo-elettrone, hanno osservato che 6 di 81 struttura depositata hanno avuti cattivo camice misura fra il modello e la mappa. Per 12 strutture, una misura difficile di più di 5% dei residui con la mappa è stata osservata.

Per convalidare le strutture basate su conoscenza chimica priore, hanno controllato per vedere se c'è la geometria covalente, i parametri conformazionali di proteina e di RNA e scontri sterici. Hanno osservato che per molte strutture, le conformazioni della spina dorsale erano sbagliate.

Per la valutazione manuale, hanno selezionato le strutture rappresentative ed hanno trovato che gli errori più comuni erano vibrazioni del legame peptidico, valori erratici del rotamer ed identificazione errata di piccole molecole. Di tutte le strutture manualmente controllate, 31 sono stati migliorati significativamente ed hanno messo a disposizione liberamente sul sito Web.

Significato di studio

Secondo gli scienziati, il problema principale con wwPDB è l'indisponibilità dei dati grezzi, che sono essenziali per l'rianalisi e la convalida dei modelli attuali e lo sviluppo dei nuovi modelli. Per massimizzare l'utilità dei risultati sperimentali, gli scienziati correnti di studio hanno invitato altri scienziati a depositare i loro dati grezzi in moda da potere creare una piattaforma analitica per l'rianalisi e la convalida dei modelli strutturali virali.

Continuamente convalidando ed aggiornando le strutture virali, gli scienziati puntano su costantemente migliorare i risultati di nuova ricerca.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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