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Os cientistas refinam estruturas da proteína SARS-CoV-2

Uma equipe internacional dos cientistas desenvolveu modelos computacionais re-para analisar e validar - estruturas macromoleculares disponíveis publicamente experimental-derivadas do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2). Criaram um Web site para depositar os modelos estruturais que melhoraram pela avaliação automática e manual. O estudo está actualmente disponível no server da pré-impressão do bioRxiv*.  

SARS-CoV-2 indica as proteínas do ponto (verde) em sua superfície que reconhecem e ligam às pilhas de anfitrião; sua membrana do bilayer do lipido igualmente contem a membrana e proteínas de envelope encaixadas adicionais (amarelo e bege). O RNA único-encalhado (alaranjado) é entrelaçado em uma forma helicoidal com o nucleocapsid (cinzento). Esta figura, contudo, mostra somente o formulário do transporte do vírus: uma vez que uma pilha é contaminada, as proteínas virais adicionais codificadas pelo RNA viral estão produzidas que sequestram a pilha de anfitrião a fim produzir partículas novas do vírus. (Imagem: Thomas Splettstößer /scistyle.com)
SARS-CoV-2 indica as proteínas do ponto (verde) em sua superfície que reconhecem e ligam às pilhas de anfitrião; sua membrana do bilayer do lipido igualmente contem a membrana e proteínas de envelope encaixadas adicionais (amarelo e bege). O RNA único-encalhado (alaranjado) é entrelaçado em uma forma helicoidal com o nucleocapsid (cinzento). Esta figura, contudo, mostra somente o formulário do transporte do vírus: uma vez que uma pilha é contaminada, as proteínas virais adicionais codificadas pelo RNA viral estão produzidas que sequestram a pilha de anfitrião a fim produzir partículas novas do vírus. (Imagem: Thomas Splettstößer /scistyle.com)

SARS-CoV-2, o micróbio patogénico causal da doença 2019 do coronavirus (COVID-19), é um positivo-sentido, vírus único-encalhado do RNA com um tamanho do genoma do kb 30. O genoma SARS-CoV-2 codifica um total de 28 proteínas que são essenciais para o transmissibility viral, réplica, sobrevivência, e hospedam a evasão imune. Conseqüentemente, a caracterização estrutural e funcional destas proteínas é da importância principal para compreender completamente o ciclo de vida viral e para identificar alvos terapêuticos potenciais.

A. Acorrente A do dedo do zinco da entrada 6W9C do PDB como depositado, com o Cys189 e o Cys226 que formam uma ligação de bissulfeto em vez de um local obrigatório do Zn. B. Estrutura remodelada com o local obrigatório do zinco, utilizando 3 a dobra NCS, o conhecimento prévio sobre a química da coordenação, e pesos aumentados da geometria para melhorar o mapa. A densidade de elétron é indicada como um isosurface contornado a 1σ.
A. Acorrente A do dedo do zinco da entrada 6W9C do PDB como depositado, com o Cys189 e o Cys226 que formam uma ligação de bissulfeto em vez de um local obrigatório do Zn. B. Estrutura remodelada com o local obrigatório do zinco, utilizando 3 a dobra NCS, o conhecimento prévio sobre a química da coordenação, e pesos aumentados da geometria para melhorar o mapa. A densidade de elétron é indicada como um isosurface contornado a 1σ.

Desde a emergência da pandemia COVID-19, um número considerável de estudos foi empreendido desenvolver estruturas atômicas destas proteínas virais usando a ressonância magnética nuclear, a microscopia do cryo-elétron, e técnicas crystallographic. Os cientistas fazem estas estruturas livremente e publicamente - disponível no banco de dados mundial de proteína (wwPDB) à pesquisa devinda do benefício relativa à pandemia COVID-19. Dentro dos últimos 6 meses, um total de 367 estruturas macromoleculares que cobrem 16 proteínas de SARS-CoV-2 foi depositado. Devido à pressão imensa da pesquisa acelerado, os erros ocorrem freqüentemente mesmo em estruturas macromoleculares muito com cuidado derivadas. Enquanto estas estruturas são usadas para avaliar funções virais importantes, mesmo um erro pequeno pode causar conseqüências sérias. Conseqüentemente, validação exacta de publicamente - as estruturas disponíveis são uma exigência absoluta para com sucesso combater SARS-CoV-2.

SHIFT do registro no C-término da polimerase de RNA. Esquerda: Vista geral com o laço faltante mostrado como linha tracejada (entrada 7BV2 do PDB); mapa em 2.4σ. Direito: Detalhes de hélice do C-terminal em 5σ. A. PDB 6NUS do mapa e do modelo da mais baixa definição. Julgar o ajuste da corrente lateral é difícil. B. Mapa e modelo mais de alta resolução 7BV2 como depositado; o ajuste da corrente lateral é suboptimal. C. Estrutura 7BV2 alterada; as correntes laterais cabem agora a densidade. A SHIFT do registro é indicada por Tyr915.
SHIFT do registro no C-término da polimerase de RNA. Esquerda: Vista geral com o laço faltante mostrado como linha tracejada (entrada 7BV2 do PDB); mapa em 2.4σ. Direito: Detalhes de hélice do C-terminal em 5σ. A. PDB 6NUS do mapa e do modelo da mais baixa definição. Julgar o ajuste da corrente lateral é difícil. B. Mapa e modelo mais de alta resolução 7BV2 como depositado; o ajuste da corrente lateral é suboptimal. C. Estrutura 7BV2 alterada; as correntes laterais cabem agora a densidade. A SHIFT do registro é indicada por Tyr915.

Projecto actual do estudo

Os cientistas desenvolveram métodos computacionais re-para analisar publicamente e validar - estruturas macromoleculares disponíveis de SARS-CoV-2. Todas as estruturas representativas se submeteram à cargo-análise automática e ao manual queprocessam e que remodelam. O Web site (insidecorona.net) que criaram contem modelos macromoleculares significativamente melhorados de muitas proteínas SARS-CoV-2, que são feitas livremente e publicamente - disponível e foram usados extensamente pelas comunidades científicas.  

Na validação, em SARS-CoV e em SARS-CoV-2 automáticos as estruturas macromoleculares relativas são transferidas no repositório e analisadas automaticamente dentro de 24 horas da liberação. Para estruturas microscópicas e crystallographic do cryo-elétron, a qualidade de dados fundidos depositados é verificada inicialmente, seguido pela re-análise das estruturas baseadas no conhecimento químico prévio.

Para dados crystallographic, verificaram para ver se há o junção, a integralidade, e a qualidade total de difracção usando modelos computacionais. Observaram que 7 de 415 conjunto de dados têm a integralidade abaixo de 80%. Aproximadamente 61 conjunto de dados mostraram anéis do gelo, e 49 estruturas de cristal foram encontradas para ter resultado dos cristais juntados.

Igualmente verificaram como os modelos atômicos couberam os dados. Observaram o R-valor significativamente alto (uma medida da qualidade) de mais de 35% para duas estruturas, que melhoraram usando PDB-REDO, um procedimento para aperfeiçoar modelos crystallographic.              

Após ter analisado estruturas microscópicas do cryo-elétron, observaram que 6 de 81 estruturas depositadas tiveram o macacão ruim cabido entre o modelo e o mapa. Para 12 estruturas, um ajuste deficiente de mais de 5% dos resíduos com o mapa foi observado.

Para validar as estruturas baseadas no conhecimento químico prévio, verificaram para ver se há a geometria covalent, parâmetros conformational da proteína e do RNA, e conflitos steric. Observaram que para muitas estruturas, as conformações da espinha dorsal estavam incorrectas.

Para a avaliação manual, seleccionaram estruturas representativas e encontraram que os erros os mais comuns eram aletas da ligação de peptide, outliers do rotamer, e misidentification de moléculas pequenas. De todas as estruturas manualmente verificadas, 31 foi melhorado significativamente e fez livremente disponível no Web site.

Significado do estudo

De acordo com os cientistas, o problema grave com wwPDB é a indisponibilidade dos dados brutos, que são essenciais para a re-análise e a validação de modelos existentes e a revelação de modelos novos. Para maximizar o serviço público de resultados experimentais, os cientistas actuais do estudo convidaram outros cientistas a depositar seus dados brutos de modo que uma plataforma analítica pudesse ser criada para a re-análise e a validação de modelos estruturais virais.

Continuamente validando e actualizando estruturas virais, os cientistas visam constantemente melhorar os resultados da pesquisa nova.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

Citations

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