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Les chercheurs appliquent la technologie de CRISPR pour éliminer des gènes de fusion actuels en cellules tumorales

L'outil de la gène-retouche CRISPR/Cas9 est l'une des approches les plus prometteuses aux demandes de règlement de avancement des maladies génétiques - comprenant le cancer -, un domaine de recherche où le progrès continuellement est accompli.

Maintenant, l'élément de cytogénétique moléculaire abouti par Sandra Rodríguez-Perales au centre de cancérologie national espagnol (CNIO) a fait un pas en avant en appliquant effectivement cette technologie pour éliminer les soi-disant gènes de fusion, qui à l'avenir pourraient ouvrir la trappe au développement des traitements du cancer qui détruisent particulièrement des tumeurs sans affecter des cellules saines. Le papier est publié dans des transmissions de nature.

Les gènes de fusion sont le résultat anormal d'une jointure incorrecte des fragments d'ADN que cela viennent de deux gènes différents, un événement qui se produit accidentellement au cours du processus de la division cellulaire. Si la cellule ne peut pas tirer bénéfice de cette erreur, elle mourra et les gènes de fusion seront éliminés.

Mais quand les résultats des erreurs dans un avantage reproducteur ou de survie, la cellule de transporteur se multiplieront et les gènes de fusion et les protéines qu'ils codent deviennent ainsi un événement déclenchant la formation de tumeur.

« Beaucoup de réarrangements chromosomiques et les gènes de fusion qu'ils produisent sont à l'origine des sarcomes d'enfance et les leucémies, » explique Sandra Rodríguez-Perales, co-auteur de fil de l'étude maintenant publiée par le CNIO. Des gènes de fusion sont également trouvés dans notamment la prostate, le sein, le poumon et les tumeurs cérébrales : au total, dans jusqu'à 20% de tous les cancers.

Puisqu'ils sont seulement présents en cellules tumorales, les gènes de fusion attirent beaucoup d'intérêt parmi la communauté scientifique parce qu'ils sont les objectifs thérapeutiques hautement spécifiques, et les attaquer seulement des affects la tumeur et n'exercent aucun effet sur des cellules saines.

Et c'est où la technologie de CRISPR entre dans le jeu. Avec cette technologie, les chercheurs peuvent viser des séquences spécifiques des fragments d'ADN de génome et, comme si à l'aide des ciseaux moléculaires, de couper-coller et modifient ainsi le génome d'une voie réglée.

Dans l'étude effectuée par l'équipe de CNIO, les chercheurs ont travaillé avec des lignées cellulaires et des modèles de souris de sarcome d'Ewing et de leucémie myéloïde chronique, dans lesquels ils sont parvenus à éliminer les cellules tumorales en coupant les gènes de fusion entraînant la tumeur.

La cellule tumorale se répare… et se détruit

C'est la première fois que CRISPR a été avec succès appliqué pour l'élimination sélectrice des gènes de fusion en cellules tumorales.

Des stratégies plus tôt par d'autres équipes de recherche ont été basées sur modifier la jonction entre les deux gènes impliqués dans la fusion pour introduire une séquence d'ADN qui induit la mort cellulaire. Le problème est que l'introduction des séquences étrangères a prouvé à être très inutile en éliminant des tumeurs.

Les chercheurs de CNIO avaient l'habitude une approche complet différente pour inciter la cellule tumorale à se détruire.

Notre stratégie était d'effectuer deux coupures en introns, régions de non-codage d'un gène, situées aux deux extrémités du gène de fusion. De cette voie, dans l'essai de réparer ces interruptions seule, la cellule joindra les extrémités de coupure qui auront comme conséquence l'élimination complète du gène de fusion situé dans le milieu. »

Raúl Torres-Ruiz, co-auteur d'étude, centre de cancérologie national espagnol

Car ce gène est essentiel pour la survie de la cellule, ce réglage entraîne automatiquement la mort de la cellule tumorale.

« Nos prochaines opérations seront d'effectuer plus d'études pour analyser la sécurité et le rendement de notre approche, » continue Rodríguez-Perales. « Ces opérations sont essentielles pour savoir si notre approche peut être traduite à l'avenir en demande de règlement clinique potentielle. En outre, nous étudierons si notre stratégie, que nous avons déjà vue fonctionne dans le sarcome d'Ewing et la leucémie myéloïde chronique, est également efficace dans d'autres types de cancer provoqués par les gènes de fusion et pour ce qui là ne sont actuel aucun traitement efficace, » il conclut.

Source:
Journal reference:

Martínez-Lage, M., et al. (2020) In vivo CRISPR/Cas9 targeting of fusion oncogenes for selective elimination of cancer cells. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-18875-x.