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Vaccins vraisemblablement à être efficaces contre la mutation de SARS-CoV-2 D614G

Comme écart de la pandémie COVID-19, les scientifiques ont accéléré leurs efforts pour trouver un vaccin qui pourrait mettre un terme aux lockdowns et le social distançant pour de bon. Cependant, l'émergence de la mutation neuve D614G du coronavirus 2 de syndrôme respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) a soulevé beaucoup de questions, comprenant si elle fera devenir le virus résistant aux vaccins produits contre des versions antérieures du virus. Une étude neuve publiée dans les vaccins de npj de tourillon prouve en octobre 2020 que ceci peut être une crainte non fondée.

Cette image de microscope électronique de boîte de vitesses montre SARS-CoV-2-also connu sous le nom de 2019-nCoV, le virus qui entraîne COVID-19. d
Cette image de microscope électronique de boîte de vitesses montre SARS-CoV-2-also connu sous le nom de 2019-nCoV, le virus qui entraîne COVID-19. d'isolement dans un patient aux États-Unis, apparaissant de la surface des cellules cultivées dans le laboratoire. L'image a capté et colorized aux laboratoires de la montagne rocheuse de NIAID (RML) à Hamilton, Montana. Crédit : NIAID

Pourquoi la mutation de D614G est-elle importante ?

La plupart des vaccins de candidat visent la protéine de la pointe (s), qui existe comme homotrimer sur la surface de l'enveloppe de virus. La glycoprotéine de pointe est le facteur qui permet au virus d'engager dans le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) sur la cellule hôte pour présenter et infecter la cellule.

Peu après que la pandémie ait commencé à écarter, on a remarqué un unique Un--g à la modification de nucléotide à la position 23.403 dans le génome de la référence Wuhan-Hu-1, ayant pour résultat un résidu d'aspartate remonté par la glycine à la position 614 de la protéine de pointe.

Depuis l'émergence de cette mutation, la variante DG614 est devenue dominante au-dessus des variantes plus tôt, étant observé dans plus de 85% de séquences téléchargées de partout dans le monde, comptant jusqu'au 1er juillet 2020.  Ceci a mené à l'hypothèse que les souches virales avec cette mutation ont un avantage structurel.

Probablement, dites quelques scientifiques, un tel grippage d'isolats mieux au site de clivage de furin sur la sous-unité S1. Ceci permet à la variante DG614 d'être plus transmissible, de reproduire plus efficacement, et de produire des charges virales plus élevées. En outre, DG614 mieux sont adaptés pour présenter la cellule hôte humaine, sont plus pathogènes, et peuvent être associés à une mortalité plus élevée.

Modélisation de l'efficacité vaccinique dans des tensions de D614G

L'étude actuelle aboutie par l'agence nationale de la science de l'Australie, l'organisme de recherche industrielle scientifique et du Commonwealth (la CSIRO), a exploré le choc possible de cette mutation sur l'efficacité vaccinique.

Les chercheurs ont employé le sérum des furets auxquels le candidat COVID-19 vaccinique a été conçu pour contrer la variante DG614 de la protéine de S. Ces sérums ont été vérifiés pour la capacité de neutralisation contre les isolats SARS-CoV-2 avec et sans la mutation de D614G, et autrement comparable en ce qui concerne le grippement et l'entrée de cellules.

Les chercheurs ont employé le VIC01 des isolats australiens et « SA01 » (qui sont D614) et « VIC31 » (qui est DG614) dans les analyses de neutralisation. Ils ont constaté que les furets ont eu un titre de neutralisation médian d'anticorps du log 6,3 contre chacun des trois isolats. De façon générale, le moyen titre des anticorps de neutralisation contre la variante G614 a ressemblé à cela des variantes D614.

Elles ont alors modélisé la protéine de pointe au niveau moléculaire pour découvrir la dynamique structurelle de la mutation, pour étudier l'effet possible de la mutation sur l'efficacité vaccinique, et si la mutation s'est entretenue les avantages proposés par d'autres chercheurs.

Le site de mutation est d'amont du site de clivage de furin à la surface adjacente S1/S2 et est enterré en dessous de la surface et protégé par une molécule de sucre à la position N616. Ainsi, il n'est probablement pas une composante de neutralisation d'épitope, et peu susceptible d'affecter le rendement de neutralisation des anticorps produits par les vaccins de D614-based. Bien qu'il y ait deux épitopes de neutralisation dans cet emplacement, la position S614 est distincte de eux.

La modélisation élimine l'avantage de site de clivage avec D614G

Des études plus tôt prouvent que la mutation de D614G produit un site de clivage d'élastase. Toujours, les simulations de dynamique moléculaire dans l'étude actuelle prouvent que ceci ne produit pas le clivage S1/S2 élastase-assisté, et n'affectent pas ainsi le rendement de réplication. Quoique le furin puisse accéder au site de clivage à la surface adjacente, l'élastase ne peut pas sonder le site neuf introduit dû à sa position enterrée et à l'armature, comme décrit ci-dessus, sans séparation du capuchon du trimère S1 et du S2.

De nouveau, le site D614 sur le S1 agit l'un sur l'autre avec S2 par des interactions de liaison hydrogène et un pont en sel. La mutation G614 supprime la sel-passerelle, et ainsi, plutôt qu'améliorant l'interaction entre le S1 et le S2, elle peut réduire la stabilité.

Interactions complémentaires

Les chercheurs ont simulé ces interactions dans « vers le haut » de l'orientation du domaine récepteur-grippant (RBD), mais également constaté que dans une simulation courte, l'ACE2 a incliné pour entrer en contact avec le RBD sur le monomère adjacent, par des contacts entre trois résidus.

Ceci indique la possibilité que le RBD adjacent dans «  » la conformation minimise un rôle dans le grippement ACE2 et la spécificité. En fait, ceci est conforme à des études plus tôt montrant la nature flexible des interactions de protéines de pointe, où la protéine de pointe pouvait former un composé avec ACE2 dans trois conformations différentes.

La mutation de site de RdRp augmente le pouvoir infectant

Une autre conclusion appropriée est que la mutation de D614G est également associée à AC - -U à la mutation à la position 14.408, entraînant une mutation de Pro-Leu 314 dans orf1b qui code la polymérase ARN-dépendante (RdRp/nsp12). Ceci peut être une raison du plus grand pouvoir infectant de la variante neuve.

Cette mutation est dans une fissure hydrophobe près du site actif des enzymes. Cette fissure est, selon le modèle. garni des résidus et de ces derniers d'arginine peut introduire le grippement de nucléotide. Ceci peut stabiliser la conformation localement, par ses effets sur les contraintes de réseau général. Son choc sur la virulence est inconnu actuellement, indiquant le besoin de plus de travail.

Implications

Les futures études doivent comprendre des analyses de protection d'anticorps pour comprendre les effets de ces mutations aux organismes vivants.

Dit professeur supérieur d'auteur Seshadri Vasan, « en dépit de cette mutation de D614G à la protéine de pointe, nous a confirmé par des expériences et la modélisation que les candidats vacciniques sont encore efficaces. » Ceci fournit les efforts intensifs de mise au point de vaccin un raisonnement clair pour effectuer à l'achèvement.

Deuxièmement, il dit, « nous avons également trouvé que la G-tension est peu susceptible d'exiger « le vaccin fréquent étant assorti » où des vaccins neufs doivent être développés de façon saisonnière pour combattre les souches virales dans la circulation. »

D'ailleurs, les chercheurs disent, vu la disponibilité large de modéliser des approches, et pour assurer la confiance populaire dans les vaccins une fois que procurable, « il serait désirable d'analyser le choc des mutations recensées, en collaboration avec de tels organismes, avant la spéculation sur des effets inverses potentiels sur des vaccins. »

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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