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Vaccini probabilmente da essere efficaci contro la mutazione di SARS-CoV-2 D614G

Come la diffusione di pandemia COVID-19, gli scienziati hanno accelerato i loro sforzi per trovare un vaccino che potrebbe mettere un termine ai lockdowns ed il sociale che distanzia per sempre. Tuttavia, l'emergenza di nuova mutazione D614G di coronavirus 2 di sindrome respiratorio acuto severo (SARS-CoV-2) ha sollevato molte questioni, includenti se indurrà il virus a diventare resistente ai vaccini prodotti contro le versioni anteriori del virus. Un nuovo studio pubblicato nei vaccini del npj del giornale nell'ottobre 2020 indica che questo può essere un timore non fondato.

Questa immagine del microscopio elettronico della trasmissione mostra SARS-CoV-2-also conosciuto come 2019-nCoV, il virus che causa COVID-19. isolato da un paziente negli Stati Uniti, emergenti dalla superficie delle celle coltivate in laboratorio.L
Questa immagine del microscopio elettronico della trasmissione mostra SARS-CoV-2-also conosciuto come 2019-nCoV, il virus che causa COVID-19. isolato da un paziente negli Stati Uniti, emergenti dalla superficie delle celle coltivate in laboratorio. L'immagine ha catturato e colorized ai laboratori della montagna rocciosa di NIAID (RML) a Hamilton, Montana. Credito: NIAID

Perché è la mutazione di D614G importante?

La maggior parte dei vaccini del candidato mirano alla proteina della punta (s), che esiste come homotrimer sulla superficie della busta del virus. La glicoproteina della punta è il fattore che permette al virus di impegnarsi con il ricevitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) sulla cellula ospite per entrare ed infettare nella cella.

Presto dopo che la pandemia ha cominciato a spargersi, un singolo Un--'al cambiamento del nucleotide è stato notato alla posizione 23.403 nel genoma di riferimento Wuhan-Hu-1, con conseguente residuo dell'aspartato che è sostituito dalla glicina alla posizione 614 della proteina della punta.

Dall'emergenza di questa mutazione, la variante DG614 è diventato dominante sopra le varianti più iniziali, essendo osservando dentro più di 85% delle sequenze caricate da ogni parte del mondo, contando fino al 1° luglio 2020.  Ciò piombo all'ipotesi che gli sforzi virali con questa mutazione presentano un vantaggio strutturale.

Possibilmente, dica meglio alcuni scienziati, tale legatura degli isolati al sito di fenditura di furin sull'sottounità S1. Ciò permette che la variante DG614 sia più ereditaria, ripieghi più efficientemente e produca gli più alti caricamenti virali. Inoltre, DG614 meglio si adattano per entrare nella cellula ospite umana, sono più patogeni e possono essere associati con il più alta mortalità.

Modellistica dell'efficacia vaccino negli sforzi di D614G

Lo studio corrente piombo dall'agenzia nazionale della scienza dell'Australia, dall'organismo di ricerca scientifico ed industriale del commonwealth (la CSIRO), ha esplorato l'impatto possibile di questa mutazione su efficacia vaccino.

I ricercatori hanno usato il siero dai furetti a cui il candidato vaccino COVID-19 è stato destinato per ricambiare la variante DG614 della proteina di S. Questi sieri sono stati provati a capacità di neutralizzazione contro gli isolati SARS-CoV-2 con e senza la mutazione di D614G ed altrimenti comparabile in materia di associazione ed entrata delle cellule.

I ricercatori hanno usato il VIC01 degli isolati australiani e “SA01„ (che sono D614) e “VIC31„ (che è DG614) nelle analisi di neutralizzazione. Hanno trovato che i furetti hanno avuti un titolo di neutralizzazione mediano dell'anticorpo del registro 6,3 contro tutti e tre gli isolati. In generale, il titolo medio degli anticorpi di neutralizzazione contro la variante G614 ha somigliato a quello delle varianti D614.

Poi hanno modellato la proteina della punta al livello molecolare per scoprire la dinamica strutturale della mutazione, per studiare l'effetto possibile della mutazione sull'efficacia vaccino e se la mutazione ha conferito i vantaggi proposti da altri ricercatori.

Il sito di mutazione è controcorrente dal sito di fenditura di furin all'interfaccia S1/S2 ed è sepolto sotto la superficie ed è protetto da una molecola dello zucchero alla posizione N616. Quindi, non è probabilmente una componente di neutralizzazione di epitopo ed improbabile pregiudicare il risparmio di temi di neutralizzazione degli anticorpi generati dai vaccini di D614-based. Sebbene ci siano due epitopi di neutralizzazione in questa posizione, la posizione S614 è distinta da loro.

La modellistica elimina il vantaggio del sito di fenditura con D614G

Gli studi più iniziali indicano che la mutazione di D614G produce un sito di fenditura dell'elastasi. Eppure, le simulazioni di dinamica molecolare nello studio corrente indicano che questa non produce la fenditura elastasi-mediata S1/S2 e così non pregiudica il risparmio di temi della replica. Anche se il furin può accedere al sito di fenditura all'interfaccia, l'elastasi non può sondare il sito recentemente presentato dovuto la sua posizione sepolta e la protezione, come precedentemente descritto, senza la separazione del cappuccio del trimero S1 e dello S2.

Di nuovo, il sito D614 sullo S1 interagisce con S2 tramite le interazioni del legame idrogeno e un ponte di sale. La mutazione G614 abolisce il sale-ponte e così, piuttosto che migliorando l'interazione fra lo S1 e S2, può diminuire la stabilità.

Interazioni supplementari

I ricercatori hanno simulato queste interazioni in “„ sull'orientamento del dominio dell'ricevitore-associazione (RBD), ma anche trovato che in una breve simulazione, il ACE2 ha inclinato per entr inare contatto con il RBD sul monomero adiacente, attraverso i contatti fra tre residui.

Ciò indica la possibilità che il RBD adiacente “giù„ nella conformazione svolge un ruolo in associazione ACE2 e nella specificità. Infatti, questo è d'accordo con gli studi più iniziali che mostrano la natura flessibile delle interazioni della proteina della punta, dove la proteina della punta poteva formare un complesso con ACE2 in tre conformazioni differenti.

La mutazione del sito di RdRp aumenta l'infettività

Un'altra individuazione pertinente è che la mutazione di D614G egualmente è associata con corrente alternata - -'alla mutazione alla posizione 14.408, causante una mutazione del Pro-Leu 314 in orf1b che codifica la polimerasi RNA-dipendente (RdRp/nsp12). Ciò può essere una ragione per l'infettività aumentata di nuova variante.

Questa mutazione è in uno spacco idrofobo vicino al sito attivo degli enzimi. Questo spacco è, secondo il modello. allineato con i residui e questi dell'arginina può promuovere l'associazione del nucleotide. Ciò può stabilizzare la conformazione localmente, dai sui effetti sui vincoli della spina dorsale. Il suo impatto su virulenza è attualmente sconosciuto, indicando l'esigenza di più lavoro.

Implicazioni

Gli studi futuri devono comprendere le analisi della protezione dell'anticorpo per capire gli effetti di queste mutazioni negli organismi viventi.

Dice il professor senior Seshadri Vasan dell'autore, “malgrado questa mutazione di D614G alla proteina della punta, noi ha confermato con gli esperimenti e la modellistica che i candidati vaccino sono ancora efficaci.„ Ciò fornisce gli sforzi di sviluppo del vaccino intensivi una chiara spiegazione razionale per procedere a completamento.

Secondariamente, dice, “egualmente abbiamo trovato che lo G-sforzo è improbabile da richiedere il frequente “vaccino che corrisponde„ dove i nuovi vaccini devono essere sviluppati secondo la stagione per combattere le varietà virali nella circolazione.„

Inoltre, i ricercatori dicono, dato l'ampia disponibilità di modellistica degli approcci ed assicurare la fiducia del pubblico nei vaccini una volta che disponibile, “sarebbe desiderabile analizzare l'impatto delle mutazioni identificate, in collaborazione con tali organizzazioni, prima della speculazione sugli effetti contrari potenziali sui vaccini.„

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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