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Vacinas provavelmente a ser eficazes contra a mutação de SARS-CoV-2 D614G

Porque a propagação da pandemia COVID-19, cientistas acelerou seus esforços para encontrar uma vacina que poderia pôr uma extremidade aos lockdowns e o social que se afasta para sempre. Contudo, a emergência da mutação nova D614G do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) levantou muitas perguntas, incluindo se fará com que o vírus se torne resistente às vacinas produzidas contra versões anteriores do vírus. Um estudo novo publicado nas vacinas do npj do jornal mostra em outubro de 2020 que este pode ser um medo infundado.

Esta imagem do microscópio de elétron da transmissão mostra SARS-CoV-2-also conhecido como 2019-nCoV, o vírus que causa COVID-19. isolado de um paciente nos E.U., emergindo da superfície das pilhas cultivadas no laboratório.A imagem capturou e colorized em laboratórios da montanha rochosa de NIAID em Hamilton, Montana. Crédito: NIAID
Esta imagem do microscópio de elétron da transmissão mostra SARS-CoV-2-also conhecido como 2019-nCoV, o vírus que causa COVID-19. isolado de um paciente nos E.U., emergindo da superfície das pilhas cultivadas no laboratório. A imagem capturou e colorized em laboratórios da montanha rochosa de NIAID (RML) em Hamilton, Montana. Crédito: NIAID

Por que é a mutação de D614G importante?

A maioria de vacinas do candidato visam a proteína do ponto (s), que existe como um homotrimer na superfície do envelope do vírus. A glicoproteína do ponto é o factor que permite o vírus de contratar com o receptor deconversão da enzima 2 (ACE2) na pilha de anfitrião para incorporar e contaminar a pilha.

Logo depois que a pandemia começou a espalhar, um único Um--G à mudança do nucleotide foi observado na posição 23.403 no genoma da referência Wuhan-Hu-1, tendo por resultado um resíduo do aspartato que está sendo substituído pela glicina na posição 614 da proteína do ponto.

Desde a emergência desta mutação, a variação DG614 tornou-se dominante sobre umas variações mais adiantadas, sendo observado dentro sobre 85% de seqüências transferidas ficheiros pela rede do mundo inteiro, contando até o 1º de julho de 2020.  Isto conduziu à hipótese que as tensões virais com esta mutação têm uma vantagem estrutural.

Possivelmente, diga alguns cientistas, tal ligamento dos isolados melhor ao local da segmentação do furin na subunidade S1. Isto permite que a variação DG614 seja mais transmissível, replicate mais eficientemente, e produza umas cargas virais mais altas. Também, DG614 melhor são adaptados para incorporar a pilha de anfitrião humana, são mais patogénicos, e podem ser associados com a mortalidade mais alta.

Modelando a eficácia vacinal em tensões de D614G

O estudo actual conduzido pela agência nacional da ciência de Austrália, pela organização de pesquisa científica e industrial da comunidade (CSIRO), explorou o impacto possível desta mutação na eficácia vacinal.

Os pesquisadores usaram o soro das doninhas a que o candidato COVID-19 vacinal foi projectado opr a variação DG614 da proteína de S. Estes soros foram testados para a capacidade da neutralização contra os isolados SARS-CoV-2 com e sem a mutação de D614G, e de outra maneira comparável respectivamente ao emperramento e à entrada da pilha.

Os pesquisadores usaram o VIC01 dos isolados australianos e “SA01” (que são D614) e “VIC31” (que é DG614) nos ensaios da neutralização. Encontraram que as doninhas tiveram um titer de neutralização mediano do anticorpo do registro 6,3 contra todos os três isolados. Total, o titer médio de anticorpos de neutralização contra a variação G614 assemelhou-se àquele das variações D614.

Modelaram então a proteína do ponto a nível molecular para descobrir a dinâmica estrutural da mutação, para estudar o efeito possível da mutação na eficácia vacinal, e se a mutação conferiu as vantagens propor por outros pesquisadores.

O local da mutação é a montante do local da segmentação do furin na relação S1/S2 e é enterrado abaixo da superfície e protegido por uma molécula do açúcar na posição N616. Assim, não é provavelmente um componente de neutralização do resumo, e pouco susceptível de afectar a eficiência de neutralização dos anticorpos gerados pelas vacinas de D614-based. Embora há dois resumos de neutralização neste lugar, a posição S614 é distinta delas.

Modelar ordena para fora a vantagem do local da segmentação com o D614G

Uns estudos mais adiantados mostram que a mutação de D614G produz um local da segmentação do elastase. Ainda, as simulações da dinâmica molecular no estudo actual mostram que esta não produz a segmentação S1/S2 elastase-negociada, e assim não afectam a eficiência da réplica. Mesmo que o furin possa aceder ao local da segmentação na relação, o elastase não pode sondar o local recentemente introduzido devido a sua posição enterrada e à protecção, como descrito acima, sem a separação do tampão do trimer S1 e do S2.

Além disso, o local D614 no S1 interage com o S2 através das interacções da ligação de hidrogênio e de uma ponte de sal. A mutação G614 abole a sal-ponte, e assim, um pouco do que melhorando a interacção entre o S1 e o S2, pode reduzir a estabilidade.

Interacções adicionais

Os pesquisadores simularam estas interacções no “acima” da orientação do domínio receptor-obrigatório (RBD), mas igualmente encontrado que em uma simulação curto, o ACE2 inclinou para entrar o contacto com o RBD no monómero adjacente, através dos contactos entre três resíduos.

Isto indica a possibilidade que o RBD adjacente “para baixo” na conformação joga um papel no emperramento ACE2 e na especificidade. De facto, isto concorda com os estudos mais adiantados que mostram a natureza flexível das interacções da proteína do ponto, onde a proteína do ponto podia formar um complexo com o ACE2 em três conformações diferentes.

A mutação do local de RdRp aumenta a infectividade

Outro encontrar relevante é que a mutação de D614G está associada igualmente com a corrente alternada - -U à mutação na posição 14.408, causando uma mutação de Pro-Leu 314 em orf1b que codifica a polimerase RNA-dependente (RdRp/nsp12). Esta pode ser uma razão para a infectividade aumentada da variação nova.

Esta mutação está em uma fenda hidrofóbica perto do local activo da enzima. Esta fenda é, de acordo com o modelo. alinhado com resíduos e estes da arginina pode promover o emperramento do nucleotide. Isto pode estabilizar a conformação localmente, por seus efeitos nas limitações da espinha dorsal. Seu impacto na virulência é desconhecido presentemente, indicando a necessidade para mais trabalho.

Implicações

Os estudos futuros devem incluir ensaios da protecção do anticorpo para compreender os efeitos destas mutações em organismos vivos.

Diz o professor superior Seshadri Vasan do autor, “apesar desta mutação de D614G à proteína do ponto, nós confirmou com as experiências e da modelagem que os candidatos vacinais são ainda eficazes.” Isto fornece os esforços de revelação vacinal intensivos uma base racional clara para continuar à conclusão.

Em segundo lugar, diz, “nós igualmente encontramos que a G-tensão é pouco susceptível de exigir “a vacina freqüente que combina” onde as vacinas novas precisam de ser desenvolvidas sazonal para combater as tensões de vírus na circulação.”

Além disso, os pesquisadores dizem, dado a disponibilidade larga de modelar aproximações, e para assegurar a confiança do público nas vacinas uma vez que disponível, “seria desejável analisar o impacto de mutações identificadas, em colaboração com tais organizações, antes de especular em efeitos adversos potenciais em vacinas.”

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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