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Vacunas probablemente a ser efectivas contra la mutación de SARS-CoV-2 D614G

Como la extensión del pandémico COVID-19, los científicos aceleraron sus esfuerzos de encontrar una vacuna que podría poner un extremo a los lockdowns y al social que se distanciaba para siempre. Sin embargo, la aparición de la nueva mutación D614G del coronavirus 2 de la neumonía asiática (SARS-CoV-2) ha planteado muchas preguntas, incluyendo si hará el virus llegar a ser resistente a las vacunas producidas contra versiones anteriores del virus. Un nuevo estudio publicado en las vacunas del npj del gorrón muestra en octubre de 2020 que esto puede ser un miedo infundado.

Esta imagen del microscopio electrónico de la transmisión muestra SARS-CoV-2-also conocido como 2019-nCoV, el virus que causa COVID-19. aislado de un paciente en los E.E.U.U., emergiendo de la superficie de las células cultivadas en el laboratorio.La imagen capturó y colorized en los laboratorios de la montaña rocosa de NIAID en Hamilton, Montana. Haber: NIAID
Esta imagen del microscopio electrónico de la transmisión muestra SARS-CoV-2-also conocido como 2019-nCoV, el virus que causa COVID-19. aislado de un paciente en los E.E.U.U., emergiendo de la superficie de las células cultivadas en el laboratorio. La imagen capturó y colorized en los laboratorios de la montaña rocosa de NIAID (RML) en Hamilton, Montana. Haber: NIAID

¿Por qué es la mutación de D614G importante?

La mayoría de las vacunas del candidato apuntan la proteína del pico (s), que existe como homotrimer en la superficie del envolvente del virus. La glicoproteína del pico es el factor que permite al virus empeñar con el receptor de la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) en la célula huesped para incorporar y para infectar la célula.

Pronto después de que el pandémico comenzara a extenderse, un único Uno--G a cambio del nucleótido fue notado en la posición 23.403 en el genoma de la referencia Wuhan-Hu-1, dando por resultado un residuo del aspartato que era reemplazado por la glicocola en la posición 614 de la proteína del pico.

Desde la aparición de esta mutación, la variante DG614 ha llegado a ser dominante sobre variantes anteriores, siendo observado hacia adentro sobre el 85% de series cargadas por teletratamiento de todas partes del mundo, contando hasta 1 de julio de 2020.  Esto ha llevado a la hipótesis que las deformaciones virales con esta mutación tienen una ventaja estructural.

Posiblemente, diga a algunos científicos, tal lazo de los aislantes mejor al sitio de la hendidura del furin en la subunidad S1. Esto permite que la variante DG614 sea más transmisible, repliegue más eficientemente, y produzca cargas virales más altas. También, DG614 se adaptan para incorporar la célula huesped humana, son más patógenos, y se pueden mejor asociar a una mortalidad más alta.

Modelado de eficacia vaccínea en deformaciones de D614G

El estudio actual llevado por la dependencia nacional de la ciencia de Australia, la organización de investigación científica e industrial de la Commonwealth (CSIRO), exploró el impacto posible de esta mutación en eficacia vaccínea.

Los investigadores utilizaron el suero de los hurónes a los cuales diseñaron al candidato vaccíneo COVID-19 para contradecir la variante DG614 de la proteína de S. Estos sueros fueron probados para la capacidad de la neutralización contra los aislantes SARS-CoV-2 con y sin la mutación de D614G, y de otra manera comparable por lo que se refiere al atascamiento y al asiento de la célula.

Los investigadores utilizaron el VIC01 de los aislantes australianos y “SA01” (que son D614) y “VIC31” (que es DG614) en los análisis de la neutralización. Encontraron que los hurónes tenían un título de neutralización mediano del anticuerpo del tronco 6,3 contra los tres aislantes. Total, el título medio de anticuerpos de neutralización contra la variante G614 se asemejó al de las variantes D614.

Entonces modelaron la proteína del pico en el nivel molecular para destapar la dinámica estructural de la mutación, para estudiar el efecto posible de la mutación sobre la eficacia vaccínea, y si consultó la mutación las ventajas propuestas por otros investigadores.

El sitio de la mutación está contracorriente desde el sitio de la hendidura del furin en el interfaz S1/S2 y se sotierra abajo de la superficie y es blindado por una molécula del azúcar en la posición N616. Así, no es probablemente un componente de neutralización del epitopo, y poco probable afectar a la eficiencia de neutralización de los anticuerpos generados por las vacunas de D614-based. Aunque hay dos epitopos de neutralización en esta situación, la posición S614 es distinta de ellas.

El modelado elimina ventaja del sitio de la hendidura con D614G

Estudios anteriores muestran que la mutación de D614G produce un sitio de la hendidura de la elastasa. No obstante, las simulaciones de la dinámica molecular en el estudio actual muestran que ésta no produce la hendidura elastasa-mediada S1/S2, y no afectan así a eficiencia de la réplica. Aunque el furin puede acceder al sitio de la hendidura en el interfaz, la elastasa no puede sondar el sitio nuevamente introducido debido a su posición soterrada y a blindar, como se describe anteriormente, sin la separación del casquillo del trímero S1 y del S2.

Una vez más el sitio D614 en el S1 obra recíprocamente con S2 a través de acciones recíprocas de la ligazón de hidrógeno y de un puente de sal. La mutación G614 suprime el sal-puente, y así, bastante que perfeccionando la acción recíproca entre el S1 y S2, puede reducir la estabilidad.

Acciones recíprocas adicionales

Los investigadores simularon estas acciones recíprocas en “encima” de la orientación del dominio receptor-obligatorio (RBD), pero también encontrado que en una simulación corta, el ACE2 inclinó para entrar en el contacto con el RBD en el monómero adyacente, a través de contactos entre tres residuos.

Esto indica la posibilidad que el RBD adyacente en “” la conformación minimiza un papel en el atascamiento ACE2 y la especificidad. De hecho, esto está de acuerdo con estudios anteriores que muestran la naturaleza flexible de las acciones recíprocas de la proteína del pico, donde estaba capaz la proteína del pico de formar un complejo con ACE2 en tres diversas conformaciones.

La mutación del sitio de RdRp aumenta contagiosidad

Otro encontrar relevante es que la mutación de D614G también está asociada al A.C. - -U a la mutación en la posición 14.408, causando una mutación del Favorable-Leu 314 en orf1b que codifique la polimerasa ARN-relacionada (RdRp/nsp12). Esto puede ser una razón de la contagiosidad creciente de la nueva variante.

Esta mutación está en una hendidura hidrofóbica cerca del sitio activo de la enzima. Esta hendidura está, según el modelo. forrado con residuos y éstos de la arginina puede ascender el atascamiento del nucleótido. Esto puede estabilizar la conformación localmente, por sus efectos sobre los apremios de la espina dorsal. Su impacto en virulencia es desconocido actualmente, indicando la necesidad de más trabajo.

Implicaciones

Los estudios futuros deben incluir análisis de la protección del anticuerpo para entender los efectos de estas mutaciones en organismos vivos.

Dice a profesor mayor Seshadri Vasan del autor, “a pesar de esta mutación de D614G a la proteína del pico, nosotros confirmó con experimentos y el modelado que los candidatos vaccíneos son todavía efectivos.” Esto ofrece los esfuerzos de revelado vaccíneo intensivos un análisis razonado sin obstrucción de proceder a la realización.

En segundo lugar, él dice, “también hemos encontrado que la G-deformación es poco probable requerir “la vacuna frecuente que iguala” donde las nuevas vacunas necesitan ser desarrolladas estacional para combate las variedades de virus en la circulación.”

Por otra parte, los investigadores dicen, dado la disponibilidad amplia de modelar aproximaciones, y asegurar confianza popular en las vacunas una vez que está disponible, “sería deseable analizar el impacto de mutaciones determinadas, en colaboración con tales organizaciones, antes de especular en efectos nocivos potenciales sobre vacunas.”

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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