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L'enzyme SSH1 nuit la disposition du tau endommagé et des mitochondries neurotoxic

Dans un cerveau sain, le procédé de rebut multipas de jeu connu sous le nom d'autophagy par habitude retire et dégrade les composantes endommagées de cellule - comprenant les protéines mal formées comme le tau et les mitochondries toxiques. Ces saletés cellulaires empileraient autrement comme les déchets arriérés pour piloter la mort des cellules du cerveau (neurones), éventuel détruisant des capacités cognitives comme penser, rappeler et raisonner dans les patients présentant Alzheimer et certaines autres maladies neurodegenerative.

La protéine p62, un récepteur autophagy sélecteur de cargaison, jeux un rôle important dans la disculpation misfolded les protéines de tau et les mitochondries dysfonctionnelles, la centrale électrique d'énergie en toutes les cellules comprenant des neurones. Par (signification dans le Grec) le vieux ou cassé matériau cellulaire « de auto-consommation » autophagy est éventuel assimilé et réutilisé dans les lysosomes, les structures liées par membrane qui fonctionnent comme des centrales de management de mini-rebuts.

Maintenant, neurologistes à l'université de l'état central du sud de Byrd Alzheimer de santé de la Floride (santé d'USF) pour la première fois que la phosphatase Slingshot-1 de protéine, ou SSH1 pour faire court, perturbe la capacité de p62 de fonctionner comme un « éboueur » efficace et nuit de ce fait la disposition des les deux tau endommagé et mitochondries coulant des toxines. Dans une étude préclinique, les chercheurs ont prouvé que l'influence de SSH1 en arrêtant le jeu protecteur de p62-mediated du tau était séparé de rôle de SSH1 dans le cofilin de commande, une enzyme qui joue une part essentielle en empirant la pathologie de tau.

Leurs découvertes étaient le 12 octobre publié dans Autophagy.

Slingshot-1 est un lecteur important en réglant les niveaux du tau et des mitochondries neurotoxic, ainsi il est important de comprendre exact ce qui va mal quand elles s'accumulent dans le cerveau. Cette étude fournit plus d'analyse dans une défectuosité provenant de la voie p62, qui nous aidera à développer les inhibiteurs SSH1 (médicaments) pour s'arrêter ou la maladie d'Alzheimer lente et les troubles neurodegenerative associés. »

David Kang, PhD, l'auteur supérieur du papier, professeur de médicament moléculaire à l'université de Morsani de santé d'USF du médicament, qui retient Fleming a doté la présidence dans la maladie d'Alzheimer et les servir de directeur de la recherche fondamentale au centre de Byrd Alzheimer

Au début de leur étude, équipe de M. Kang's, y compris le premier crochet de Cenxiao d'auteur et d'étudiant au doctorat (Catherine), la DM, a déjà su que, dans le cas de mauvaises mitochondries de disculpation (connues sous le nom de mitophagy), l'enzyme TBK1 ajoute transitoirement le phosphate à p62. Le phosphate est particulièrement ajouté au site de l'acide aminé 403 (SER403), qui active p62. Cependant, aucun scientifique n'avait encore découvert quelle enzyme élimine le phosphate de p62, connu comme dephosphorylation.

La phosphorylation bien controlée est nécessaire pour frapper un reste dans l'activation p62, une clavette de première étape en amorçant la capacité du récepteur de cargaison d'identifier et rassembler des accumulations des rebuts cellulaires marquées en tant que « déchets » par une balise d'ubiquitine. Mis simplement, quand des travaux autophagy bien, le tau ubiquitinated et les mitochondries ubiquitinated sont sélecteur visés pour le ramassage et alors livrés pour la destruction et réutiliser par les autophagosomes (les camions à ordures dans ce procédé dynamique). Mais, l'éboueur p62 ne touche pas les protéines (untagged) saines et les organelles des cellules.

Dans une série du retrait du service actif et de l'overexpression de gène expérimente utilisant les lignées cellulaires humaines, neurones primaires, et un modèle de souris de tauopathy, équipe de M. Kang's a découvert SSH1, agissant particulièrement sur SER403, comme la première enzyme pour éliminer ce phosphate principal hors de p62, entraînant le retrait du service actif p62.

« Quand quelque chose change de vitesse hors du reste, comme l'overactivation de Slingshot-1 par la protéine liée à l'Alzheimer Aβ par exemple, puis le SSH1 commence à éliminer le phosphate hors de l'éboueur p62, arrêt transmettant par relais essentiellement message « , ne réalisent pas votre fonction. « Cela mène à de mauvaises conséquences comme l'accumulation de protéines endommagées de tau et les mitochondries toxiques, » M. Kang a dit.

« Si nous pouvons porter le règlement de phosphorylation de nouveau dans le reste par les inhibiteurs qui amortissent Slingshot-1 trop actif, nous pouvons augmenter l'activité normale de p62 en enlevant les déchets toxiques. »

Ceci les dernières constructions d'étude sur la santé précédente d'USF recherchent montrer à cela le cofilin Aβ-activé, qui se produit par SSH1, donne un coup de pied essentiellement le tau des microtubules fournissant le support structurel aux neurones, amplifiant de ce fait l'habillage des embrouillements de tau à l'intérieur des cellules nerveuses mourantes. Dans le procédé de déplacement, le cofilin obtient transporté aux mitochondries et les dégâts aux mitochondries de production d'énergie suivent. Continuant sur cela la garantie cofilin-a déclenché les dégâts, équipe de M. Kang's attendue trouver mitophagy répandu pour enlever les mitochondries malades.

« Nous avons obtenu exact le résultat opposé, qui a signifié qu'il y avait un autre mécanisme affectant comment Slingshot-1 a réglé des mitochondries, » M. Kang a dit, « et il s'est avéré entourer les machines autophagy principales de p62. »

Les chercheurs ont également montré que ces commandant deux et voies entièrement indépendantes de signalisation impliqués en pathologie de tau - une pour p62 et un un autre pour le cofilin - sont réglés par la même enzyme, SSH1.

« En plus de la voie d'activation de SSH1-cofilin en introduisant le déplacement de tau des microtubules, cette étude met en valeur la voie SSH1-p62 inhibitrice divergente en nuisant le jeu autophagic du tau misfolded, » l'étude écrit l'état.

Source:
Journal reference:

Fang, C., et al. (2020) SSH1 impedes SQSTM1/p62 flux and MAPT/Tau clearance independent of CFL (cofilin) activation. Autophagy. doi.org/10.1080/15548627.2020.1816663.