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L'enzima SSH1 altera la disposizione della tau nociva e dei mitocondri neurotossici

In un cervello sano, il trattamento residuo a più gradi di spazio conosciuto come autophagy ordinariamente elimina e degrada le componenti danneggiate della cellula - compreso le proteine deformi come la tau ed i mitocondri tossici. Questi detriti cellulari palancola altrimenti su come rifiuti uncollected per determinare la morte delle cellule cerebrali (neuroni), infine distruggendo le abilità conoscitive come il pensiero, il ricordo ed il ragionamento nei pazienti con Alzheimer e determinate altre malattie neurodegenerative.

La proteina p62, un ricevitore autophagy selettivo del carico, giochi un ruolo principale nello schiarimento misfolded i proteina tau ed i mitocondri disfunzionali, la centrale elettrica di energia in tutte le celle compreso i neuroni. Attraverso (significato nel Greco) vecchio o materiale cellulare rotto “auto-mangiante„ autophagy infine si digerisce e riciclato nei lisosomi, a strutture dirette a membrana che funzionano come gli impianti della gestione dello mini-spreco.

Ora, neuroscenziati all'università di rapporto concentrare di Byrd Alzheimer del sud di salubrità di Florida (salubrità di USF) per la prima volta che la fosfatasi Slingshot-1 della proteina, o SSH1 in breve, interrompe la capacità di p62 di funzionare come “un garbage collector„ efficiente e quindi altera la disposizione degli entrambi tau nociva e mitocondri che colano le tossine. In uno studio preclinico, i ricercatori hanno indicato che l'influenza di SSH1 nella fermata della distanza protettiva di p62-mediated della tau era a parte dal ruolo di SSH1 in cofilin d'attivazione, un enzima che fa una parte essenziale nel peggioramento della patologia di tau.

I loro risultati sono stati pubblicati il 12 ottobre in Autophagy.

Slingshot-1 è un giocatore importante nella regolamentazione dei livelli di tau e di mitocondri neurotossici, in modo da è importante capire esattamente che cosa sta andando male quando si accumulano nel cervello. Questo studio fornisce più comprensione in un difetto che proviene dalla via p62, che ci aiuterà a sviluppare SSH1 gli inibitori (droghe) per fermarsi o morbo di Alzheimer lento ed i disordini neurodegenerative riferiti.„

David Kang, PhD, l'autore senior del documento, professore di medicina molecolare all'istituto universitario di Morsani di salubrità di USF di medicina, che tiene il Fleming ha dotato la presidenza nel morbo di Alzheimer e nei servire come il Direttore di ricerca di base al centro di Byrd il Alzheimer

All'inizio del loro studio, gruppo del Dott. Kang, compreso la zanna di Cenxiao dello studente di laurea e del primo autore (Catherine), il MD, già ha saputo che, nel caso di cattivi mitocondri di schiarimento (conosciuti come mitophagy), l'enzima TBK1 aggiunge transitoriamente il fosfato a p62. Il fosfato specificamente si aggiunge al sito di amminoacido 403 (SER403), che attiva p62. Tuttavia, nessuno scienziato ancora aveva scoperto che enzima elimina il fosfato da p62, conosciuto come defosforilazione.

La fosforilazione ben controllata è necessaria stendere un bilancio nell'attivazione p62, un punto iniziale digita l'innesco della capacità del ricevitore del carico di riconoscere e raccogliere i bei pezzi di spreco cellulare contrassegnati come “immondizia„ da un tag di ubiquitin. Messo semplicemente, quando gli impianti autophagy bene, la tau ubiquitinated ed i mitocondri ubiquitinated sono mirati a selettivamente per la raccolta e poi sono consegnati per la distruzione ed il riciclaggio dai autophagosomes (i camion di immondizia in questo trattamento dinamico). Ma, il garbage collector p62 non tocca le proteine (untagged) sane e gli organelli delle cellule.

In una serie della disattivazione e della sovraespressione del gene sperimenta facendo uso delle linee cellulari umane, neuroni primari e un modello di tauopathy, gruppo del mouse del Dott. Kang ha scoperto SSH1, agente specificamente su SER403, come il primo enzima per eliminare questo fosfato chiave fuori da p62, causante la disattivazione p62.

“Quando qualcosa si sposta da bilanciamento, come il overactivation di Slingshot-1 da proteina Alzheimer's in relazione con Aβ per esempio, quindi da SSH1 inizia ad eliminare il fosfato fuori dal garbage collector p62, essenzialmente trasmettente arresto del messaggio “, non fanno il vostro processo. “Quello piombo alle cattive conseguenze come capitalizzazione dei proteina tau nocivi e mitocondri tossici,„ il Dott. Kang ha detto.

“Se possiamo portare il regolamento di fosforilazione nuovamente dentro bilanciamento attraverso gli inibitori che inumidiscono Slingshot-1 iperattivo, possiamo aumentare l'attività normale di p62 nell'eliminazione dell'immondizia tossica.„

Ciò ultime configurazioni di studio sopra salubrità precedente di USF ricerca la mostra quello del cofilin Aβ-attivato, che si presenta con SSH1, essenzialmente dà dei calci alla tau dai microtubuli che forniscono il supporto strutturale ai neuroni, quindi amplificanti l'accumulazione dei grovigli di tau dentro le cellule nervose di morte. Nel trattamento di spostamento, il cofilin ottiene trasportato ai mitocondri ed il danneggiamento dei mitocondri di produttore d'energia segue. Continuando su quello il prestito cofilin-ha avviato il danno, gruppo del Dott. Kang preveduto di trovare mitophagy diffuso per eliminare i mitocondri malati.

“Abbiamo ottenuto esattamente il risultato opposto, che ha significato che c'era un altro meccanismo che pregiudica come Slingshot-1 ha regolamentato i mitocondri,„ il Dott. Kang ha detto, “ed è risultato comprendere il macchinario autophagy chiave di p62.„

I ricercatori egualmente hanno mostrato che quei maggiore due e vie interamente separate implicati in patologia di tau - una di segnalazione per p62 ed un altro per il cofilin - sono regolamentati dallo stesso enzima, SSH1.

“Oltre alla via di attivazione di SSH1-cofilin nella promozione dello spostamento di tau dai microtubuli, questo studio evidenzia la via inibitoria divergente SSH1-p62 nell'indebolimento della distanza autophagic della tau misfolded,„ lo studio crea il rapporto.

Source:
Journal reference:

Fang, C., et al. (2020) SSH1 impedes SQSTM1/p62 flux and MAPT/Tau clearance independent of CFL (cofilin) activation. Autophagy. doi.org/10.1080/15548627.2020.1816663.