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A enzima SSH1 danifica a eliminação da tau danificada e das mitocôndria neurotoxic

Em um cérebro saudável, o processo waste multistep do afastamento conhecido como autophagy rotineiramente remove e degrada os componentes danificados da pilha - incluir proteínas deformados como a tau e as mitocôndria tóxicas. Estes restos celulares empilhariam de outra maneira acima como lixo uncollected para conduzir a morte dos neurónios (neurônios), finalmente destruindo capacidades cognitivas como o pensamento, a recordação e o raciocínio nos pacientes com Alzheimer e determinadas outras doenças neurodegenerative.

A proteína p62, um receptor autophagy selectivo da carga, jogos um maior protagonismo no esclarecimento misfolded as proteínas da tau e as mitocôndria disfuncionais, a central eléctrica da energia em todas as pilhas que incluem os neurônios. Através (significado no grego) do material celular velho ou quebrado “auto-comendo” autophagy finalmente é digerido e recicl nos lisosomas, as estruturas do membrana-limite que trabalham como plantas da gestão do mini-desperdício.

Agora, os neurocientistas no relatório Center de Byrd Alzheimer da saúde de University of South Florida (saúde de USF) pela primeira vez que a fosfatase Slingshot-1 da proteína, ou SSH1 para breve, interrompem a capacidade de p62 para funcionar como de “um colector lixo eficiente” e desse modo danificam a eliminação dos ambos tau danificada e mitocôndria que escapam toxinas. Em um estudo pré-clínico, os pesquisadores mostraram que a influência de SSH1 em parar o afastamento protector de p62-mediated da tau era separada do papel de SSH1 no cofilin de activação, uma enzima que fizesse uma parte essencial em agravar a patologia da tau.

Seus resultados foram publicados o 12 de outubro em Autophagy.

Slingshot-1 é um jogador importante em regular os níveis de tau e de mitocôndria neurotoxic, assim que é importante compreender exactamente o que está indo mal quando acumula no cérebro. Este estudo fornece mais introspecção em um defeito que provem do caminho p62, que nos ajudará a desenvolver os inibidores SSH1 (drogas) para parar ou doença de Alzheimer lenta e as desordens neurodegenerative relativas.”

David Kang, PhD, o autor superior do papel, professor da medicina molecular na faculdade de Morsani da saúde de USF da medicina, que guardara o Fleming dotou a cadeira na doença de Alzheimer e nos saques como o director de investigação básica no centro de Byrd Alzheimer

No início de seus estudo, equipe do Dr. Kang, incluindo o colmilho de Cenxiao do primeiro autor e do estudante doutoral (Catherine), a DM, já soube que, no caso das mitocôndria ruins do esclarecimento (conhecidas como mitophagy), a enzima TBK1 adiciona transiente o fosfato a p62. O fosfato é adicionado especificamente no local do ácido aminado 403 (SER403), que activa p62. Contudo, nenhum cientista tinha descoberto ainda que enzima remove o fosfato de p62, sabido como a desfosforilação.

A fosforilação firmemente controlada é necessário golpear um balanço na activação p62, uma chave adiantada da etapa em aprontar a capacidade do receptor da carga para reconhecer e recolher os pedaços do desperdício celular etiquetados como o “lixo” por uma etiqueta do ubiquitin. Posto simplesmente, quando os trabalhos autophagy bem, a tau ubiquitinated e as mitocôndria ubiquitinated forem visados selectivamente para a coleção e entregados então para a destruição e o recicl pelos autophagosomes (os camiões de lixo neste processo dinâmico). Mas, o colector de lixo p62 não toca nas proteínas (untagged) saudáveis e nos organelles da pilha.

Em uma série de desactivação e de overexpression do gene experimenta usando linha celular humanas, neurônios preliminares, e um modelo de tauopathy, equipe do rato do Dr. Kang descobriu SSH1, actuando especificamente em SER403, como a primeira enzima para remover este fosfato chave fora de p62, causando a desactivação p62.

“Quando algo desloca fora do balanço, como o overactivation de Slingshot-1 por proteína Alzheimer's-relacionada Aβ por exemplo, a seguir por SSH1 começa remover o fosfato fora do colector de lixo p62, retransmitindo essencialmente parada da mensagem “, não fazem seu trabalho. “Isso conduz às conseqüências ruins como a acumulação de proteínas danificadas da tau e as mitocôndria tóxicas,” o Dr. Kang disse.

“Se nós podemos trazer o regulamento da fosforilação de novo no balanço através dos inibidores que umedecem Slingshot-1 overactive, nós podemos aumentar a actividade normal de p62 em remover o lixo tóxico.”

Isto as construções as mais atrasadas do estudo em cima da saúde precedente de USF pesquisa mostrar a isso o cofilin Aβ-ativado, que ocorre com SSH1, retrocede essencialmente a tau dos microtubules que fornecem o apoio estrutural aos neurônios, impulsionando desse modo o acúmulo de emaranhados da tau dentro das pilhas de nervo de morte. No processo do deslocamento, o cofilin obtem transportado às mitocôndria e dano às mitocôndria da produção de energia segue. Continuando nisso a garantia cofilin-provocou dano, equipe do Dr. Kang esperada encontrar mitophagy difundido para remover as mitocôndria doentes.

“Nós obtivemos exactamente o resultado oposto, que significou que havia um outro mecanismo que afeta como Slingshot-1 regulou as mitocôndria,” o Dr. Kang disse, “e despejou abranger a maquinaria autophagy chave de p62.”

Os pesquisadores igualmente mostraram que esses major dois e caminhos inteiramente separados implicados na patologia da tau - um da sinalização para p62 e outro para o cofilin - estão regulados pela mesma enzima, SSH1.

“Além do que o caminho da activação de SSH1-cofilin em promover o deslocamento da tau dos microtubules, este estudo destaca o caminho SSH1-p62 inibitório divergente em danificar o afastamento autophagic da tau misfolded,” o estudo é o autor do relatório.

Source:
Journal reference:

Fang, C., et al. (2020) SSH1 impedes SQSTM1/p62 flux and MAPT/Tau clearance independent of CFL (cofilin) activation. Autophagy. doi.org/10.1080/15548627.2020.1816663.