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La enzima SSH1 empeora la eliminación del tau dañado y de mitocondrias neurotoxic

En un cerebro sano, el proceso inútil de varias fases de la tolerancia conocido como autophagy quita y degrada rutinario componentes dañados de la célula - incluyendo las proteínas malformadas como el tau y las mitocondrias tóxicas. Estos escombros celulares amontonarían de otra manera hacia arriba como basura dispersa para impulsar la muerte de las neuronas (neuronas), final destruyendo capacidades cognoscitivas como el pensamiento, recordar y razonar en pacientes con Alzheimer y ciertas otras enfermedades neurodegenerative.

La proteína p62, un receptor autophagy selectivo del cargamento, juegos un papel principal en el claro misfolded las proteínas y las mitocondrias disfuncionales, la central eléctrica del tau de la energía en todas las células incluyendo las neuronas. A través (significado en Griego) viejo o fragmentado material celular de “uno mismo-consumición” autophagy se digiere y se recicla final en los lisosomas, las estructuras del membrana-salto que trabajan como las instalaciones de la administración del mini-desecho.

Ahora, los neurólogos en la universidad del parte de centro de Byrd Alzheimer del sur de la salud de la Florida (salud de USF) que la fosfatasa Slingshot-1 de la proteína, o SSH1 para corto, rompe capacidad de p62 de funcionar como un “colector de basura eficiente” y de tal modo empeora por primera vez la eliminación de ambos tau dañado y las mitocondrias que se escapan las toxinas. En un estudio preclínico, los investigadores mostraron que la influencia de SSH1 en parar la tolerancia protectora de p62-mediated del tau estaba a parte de papel de SSH1 en cofilin que activaba, una enzima que hace a una parte esencial en el empeoramiento de la patología del tau.

Sus conclusión fueron publicadas el 12 de octubre en Autophagy.

Slingshot-1 es un jugador importante en la regulación de los niveles de tau y de mitocondrias neurotoxic, así que es importante entender exactamente qué está saliendo mal cuando él acumula en el cerebro. Este estudio ofrece más discernimiento en un defecto que proviene el camino p62, que nos ayudará a desarrollar los inhibidores SSH1 (drogas) para parar o enfermedad de Alzheimer lenta y los desordenes neurodegenerative relacionados.”

David Kang, doctorado, el autor mayor del papel, profesor del remedio molecular en la universidad de Morsani de la salud de USF del remedio, que detiene al Fleming dotó la silla en enfermedad de Alzheimer y servicios como el director de la investigación básica en el centro de Byrd Alzheimer

Al inicio de su estudio, personas del Dr. Kang, incluyendo el colmillo de Cenxiao del primer autor y del estudiante doctoral (Catherine), el Doctor en Medicina, sabía ya que, en el caso de las mitocondrias malas del claro (conocidas como mitophagy), la enzima TBK1 agrega transitorio el fosfato a p62. El fosfato se agrega específicamente en el sitio del aminoácido 403 (SER403), que activa p62. Sin embargo, ningún científico todavía había descubierto qué enzima quita el fosfato de p62, conocido como defosforilización.

La fosforilación rigurosamente controlada es necesaria lograr una equilibrio razonable en la activación p62, una llave temprana del paso en preparar la capacidad del receptor del cargamento de reconocer y de cerco los trozos del desecho celular etiqueta como “basura” por una etiqueta del ubiquitin. Puesto simple, cuando los trabajos autophagy bien, el tau ubiquitinated y las mitocondrias ubiquitinated se apuntan selectivamente para la colección y después son entregados para la destrucción y reciclar por los autophagosomes (los camiones de basura en este proceso dinámico). Pero, el colector de basura p62 no toca las proteínas (untagged) sanas y los organelos de la célula.

En una serie de la desactivación y del énfasis excesivo del gen experimenta usando las variedades de células humanas, neuronas primarias, y un modelo de tauopathy, personas del ratón del Dr. Kang descubrió SSH1, actuando específicamente en SER403, como la primera enzima para quitar este fosfato dominante de p62, causando la desactivación p62.

“Cuando algo cambio de balance, como el overactivation de Slingshot-1 por la proteína Alzheimer-relacionada Aβ por ejemplo, después SSH1 comienza a quitar el fosfato del colector de basura p62, esencialmente retransmitiendo parada del mensaje “, no hacen su trabajo. “Eso lleva a las consecuencias malas como la acumulación de proteínas dañadas del tau y las mitocondrias tóxicas,” el Dr. Kang dijo.

“Si podemos traer la regla de la fosforilación nuevamente dentro de balance a través de los inhibidores que humedecen Slingshot-1 activo, podemos aumentar actividad normal de p62 en la eliminación de la basura tóxica.”

Esto las últimas estructuras del estudio sobre salud anterior de USF investiga mostrar a eso el cofilin Aβ-activado, que ocurre con SSH1, esencialmente golpea el tau con el pie de los microtubules que proporcionan el apoyo estructural a las neuronas, de tal modo reforzando la acumulación de los enredos del tau dentro de las células nerviosas de muerte. En el proceso del desplazamiento, el cofilin consigue transportado a las mitocondrias y el daño a las mitocondrias de la producción de energía sigue. Siguiendo en eso el colateral cofilin-accionó el daño, personas del Dr. Kang preveídas encontrar mitophagy disperso para quitar las mitocondrias enfermas.

“Conseguimos exactamente el resultado opuesto, que significó que había otro mecanismo que afectaba cómo Slingshot-1 reguló las mitocondrias,” al Dr. Kang dijo, “y resultó abarcar la maquinaria autophagy dominante de p62.”

Los investigadores también mostraron que ese comandante dos y caminos totalmente separados implicados en patología del tau - uno de la transmisión de señales para p62 y otro para el cofilin - son regulados por la misma enzima, SSH1.

“Además del camino de la activación de SSH1-cofilin en ascender el desplazamiento del tau de microtubules, este estudio destaca el camino inhibitorio divergente SSH1-p62 en el empeoramiento de tolerancia autophagic del tau misfolded,” el estudio es autor de parte.

Source:
Journal reference:

Fang, C., et al. (2020) SSH1 impedes SQSTM1/p62 flux and MAPT/Tau clearance independent of CFL (cofilin) activation. Autophagy. doi.org/10.1080/15548627.2020.1816663.