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Suramin se montre prometteur en tant que demande de règlement COVID-19

Les scientifiques recherchent impatiemment un antiviral efficace pour combattre COVID-19 sévère ou critique, qui a déjà entraîné au-dessus de million de morts mondiales. Une étude neuve publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage indique l'élucidation du mécanisme de l'inhibition de SARS-CoV-2 par un suramin appelé d'inhibiteur de non-nucléotide. C'est le premier un tel composé à montrer pour avoir une telle activité et se montre pour l'usage prometteur car un médicament repurposed contre COVID-19.

Suramin

Comparé aux Radars à ouverture synthétique-CoV et au MERS-CoV hautement pathogènes plus tôt, le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère a un transmissibility beaucoup plus grand et a pour cette raison entraîné une pandémie plutôt qu'une manifestation locale. Suramin est un médicament qui a été employé pour traiter la maladie du sommeil et la cécité de rivière africaines pendant plus de cents années. Suramin s'est également avéré un inhibiteur contre une grande variété de virus, y compris des virus de Zika et de Chikungunya, indiquant ses divers mécanismes d'action contre les virus multiples.

Par exemple, il peut éviter la pièce d'assemblage, l'entrée, et le desserrage viraux des cellules hôte par ses interactions avec les protéines virales de capsid. La recherche récente l'a montré pour être un inhibiteur in vitro de l'infection SARS-CoV-2 dans la culture cellulaire en évitant l'entrée virale. L'étude actuelle montre que ceci était due à son inhibition efficace de la polymérase ARN SARS-CoV-2 ARN-dépendante (RdRp), une enzyme virale essentielle de cycle de vie. Suramin est 20 fois ou plus plus puissantes que le remdesivir, qui est le seul médicament anti-COVID-19 actuel reconnu.

les études de cryoEM indiquent le grippement du suramin au site catalytique de RdRp pour éviter l'ARN et le grippement d'amorce. Ceci sert de raisonnement au suramin de repurpose pour ce virus ainsi que fournit une matrice de modèle d'une structure qui peut être tordue pour des dérivés plus neufs de suramin.

Mécanisme d
Mécanisme d'inhibition de comparaison avec la structure liée par remdesivir A. de RdRp. Les deux vues générales du composé de RdRp-suramin superposé avec la structure liée par remdesivir de RdRp (identification d'APB : 7BV2). Pour la clarté, seulement les domaines de polymérase sont présentés. La structure attachée de RdRp de remdesivir est réglée comme gris-clair, l'ARN de matrice est réglé comme bleu-vert, et l'ARN d'amorce est réglé en tant que rouge. B. Vue proche du suramin #1 superposé avec la boucle de matrice d'ARN. C. Vue proche du suramin #2 superposé avec la boucle d'amorce d'ARN.

Inhibition de RdRp par suramin

SARS-CoV-2 a une polymérase ARN de faisceau composée de la protéine non-structurelle nsp12 et de deux sous-unités annexes nsp7 et nsp8. Ce composé est nécessaire pour la synthèse basée sur ARNs d'ARN. Ceci est presque entièrement empêché par le suramin du μM 8-32 comparé au μM 100-1000 de la forme de triphosphate de remdesivir (RDV-TP). La même tendance a été vue quand il s'agit d'abolition complète de formation complexe de RdRp-ARN, qui a exigé le μM 100 du suramin mais du >5 millimètre de RDV-TP. La concentration moitié-maximale en inhibition (IC50) du suramin est 0,26 μM mais μM 6,21 pour RDV-TP.

Ceci indique que le suramin est 20 fois ou plus efficace que RDV-TP. Dans la culture cellulaire, l'ancien a été montré pour empêcher la duplication du virus en cellules de Vero, la concentration efficace moitié-maximale (EC50) étant le μM ~2,9 comparable à celui du remdesivir.

Pourquoi le suramin montre-t-il de plus faibles effets dans la culture cellulaire ? Les chercheurs spéculent que c'est dû à la négativité élevée de cette molécule, qui réduit sa prise par des cellules hôte. Le CC50 (concentrations de médicament requises pour réduire la viabilité de cellules de 50%) du suramin est plus de μM 1000, indiquant sa marge haute de sécurité.

La structure du composé de RdRp-suramin

Utilisant cryo-FIN DE SUPPORT, les chercheurs actuels ont constaté que le composé de RdRp-suramin a une structure très assimilée au composé de RdRp d'apo. PNO 12 a la même configuration droite de Palm-doigts avec un site actif catalytique comportant sept motifs (AG) qui sont hautement économisés entre les coronaviruses. Deux molécules d'ajustement de suramin dans la chambre catalytique, un constitué par le motif G et le motif B.

Chimiquement, le suramin a une symétrie double avec un lieur d'urée au centre. Cependant, seulement la moitié de elle est définie clairement sur le plan de fin de support, manquant du lieur d'urée. Les interactions entre le RdRp et le suramin concernent des liaisons hydrogènes, des interactions de charge, et des interactions hydrophobes d'emballage.

Une étude du cadrage avec RdRp de plusieurs virus propose que des résidus qui contactent le suramin soient économisés, indiquant les possibilités d'application grandes du suramin aux viraux infection multiples.

Suramin empêche SARS-CoV-2 RdRp

Comparer le composé de RdRp-suramin au composé lié par remdesivir de RdRp prouve que les deux molécules de suramin occupent des positions spécifiques sur la boucle d'ARN et la boucle d'amorce, bloquant le grippement de la boucle duplex de matrice-amorce d'ARN au site actif de l'enzyme. Simultanément il a évité l'entrée du triphosphate de nucléotide dans le site catalytique. Ceci a directement bloqué l'activité catalytique de RdRp.

Ce mécanisme se rapporte à l'inhibition de SARS-CoV-2 RdRp, qui est différente de l'inhibition suramin-assistée du norovirus RdRp, bien que ceci comporte également le grippement de deux molécules de suramin. Les deux accepteurs de suramin montrent la moitié de la molécule de suramin, mais par rapport à l'enzyme plus tôt, seulement une des deux expositions de sites une superposition partielle. Dans ce dernier cas, il y a une inhibition indirecte de polymérisation de RdRp puisqu'un accepteur superpose la glissière proposée d'entrée de nucléotide.

Quand d'autres dérivés de suramin sont employés, ils grippent à différentes orientations et conformations, et peuvent également empêcher ainsi le SARS-CoV-2 RdRp.

Les dérivés de Suramin empêchent SARS-CoV-2 RdRp

des médicaments basés sur Suramin ont été vérifiés pour la chimiothérapie des cancers et des infestations parasites. Une fois examinés in vitro, tous les huit composés vérifiés étaient les inhibiteurs efficaces de RdRp avec à suramin relatif de pouvoir quintuple. Avec des concentrations efficaces micromolar, la cytotoxicité est inférieure, indiquant leur installation potentielle pour la demande de règlement COVID-19. Cependant, l'irrégularité précédemment observée dans le pouvoir biochimique et les analyses cellulaires est encore présente, indiquant que ces composés ne sont pas bons repris par les cellules vivantes dans l'hôte. Ainsi, l'utilisation des nanoparticles chitosan basés sur de glycol de transporter ces derniers dopent des particules dans les cellules peut améliorer leur biodisponibilité en tissus pulmonaires et leur pouvoir en tant qu'inhibiteurs viraux.

Implications

Les chercheurs prouvent que le suramin est un inhibiteur viral direct et efficace de RdRp par inhibition directe, avec l'analyse de la structure montrant le mécanisme de gripper et d'inhibition. C'est le premier inhibiteur de non-nucléotide du SARS-CoV-2 RdRp, et indique le potentiel de développer des analogues de suramin et des formulations de médicament en tant qu'inhibiteurs efficaces et efficaces de réplication virale.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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