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Suramin mostra la promessa come trattamento COVID-19

Gli scienziati stanno cercando ansiosamente un efficace antivirale per combattere COVID-19 severo o critico, che già ha causato sopra milione morti universalmente. Un nuovo studio pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare riferisce la delucidazione del meccanismo di inibizione di SARS-CoV-2 da un inibitore del non nucleotide chiamato suramin. Ciò è la prima tale composto da indicare per avere tale attività e mostra la promessa per uso poichè una droga repurposed contro COVID-19.

Suramin

Confrontato ai SAR-Co'e al MERS-CoV altamente patogeni più iniziali, il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo ha transmissibility molto maggior e quindi ha causato una pandemia piuttosto che uno scoppio locale. Suramin è una droga che è stata usata per trattare la malattia del sonno e la cecità di fiume africane per in cento anni. Suramin egualmente è stato indicato per essere un inibitore contro un'ampia varietà di virus, compreso Zika ed i virus Chikungunya, indicanti i sui diversi meccanismi di atto contro i virus multipli.

Per esempio, può impedire il collegamento, l'entrata e la versione virali le cellule ospiti dalle sue interazioni con le proteine virali del capsid. La ricerca recente lo ha indicato per essere un inibitore in vitro dell'infezione SARS-CoV-2 nella coltura cellulare impedendo l'entrata virale. Lo studio corrente mostra questo per essere dovuto la sua inibizione potente di RNA polimerasi RNA-dipendente SARS-CoV-2 (RdRp), un enzima virale essenziale di ciclo di vita. Suramin è 20 o più volte più potenti del remdesivir, che è la sola droga corrente approvata anti-COVID-19.

gli studi del cryoEM rivelano l'associazione del suramin al sito catalitico di RdRp per impedire l'associazione della mano di fondo e del RNA. Ciò servisce da spiegazione razionale al suramin del repurpose per questo virus come pure fornisce un modello di progettazione di una struttura che può essere tweaked per i più nuovi derivati del suramin.

Meccanismo di inibizione dal confronto con alla la struttura diretta remdesivir A. di RdRp. Le due visualizzazioni globali del complesso di RdRp-suramin sovrapposto con alla la struttura diretta remdesivir di RdRp (identificazione di PDB: 7BV2). Per chiarezza, soltanto i domini della polimerasi sono presentati. La struttura rilegata di RdRp del remdesivir è collocata come grigio chiaro, il RNA del modello è collocato come ciano ed il RNA della mano di fondo è collocato come rosso. B. Visualizzazione vicina del suramin #1 sovrapposto con il filo del modello del RNA. C. Visualizzazione vicina del suramin #2 sovrapposto con il filo della mano di fondo del RNA.
Meccanismo di inibizione dal confronto con alla la struttura diretta remdesivir A. di RdRp. Le due visualizzazioni globali del complesso di RdRp-suramin sovrapposto con alla la struttura diretta remdesivir di RdRp (identificazione di PDB: 7BV2). Per chiarezza, soltanto i domini della polimerasi sono presentati. La struttura rilegata di RdRp del remdesivir è collocata come grigio chiaro, il RNA del modello è collocato come ciano ed il RNA della mano di fondo è collocato come rosso. B. Visualizzazione vicina del suramin #1 sovrapposto con il filo del modello del RNA. C. Visualizzazione vicina del suramin #2 sovrapposto con il filo della mano di fondo del RNA.

Inibizione di RdRp dal suramin

SARS-CoV-2 ha un RNA polimerasi di memoria composto di proteina non strutturale nsp12 e di due sottounità accessori nsp7 e nsp8. Questo complesso è necessario per alla la sintesi basata a RNA del RNA. Ciò quasi interamente è inibita dal suramin del μM 8-32 confrontato a μM 100-1000 del modulo del trifosfato del remdesivir (RDV-TP). La stessa tendenza è stata veduta quando si tratta dell'abolizione completa di formazione complessa del RdRp-RNA, che ha richiesto il μM 100 del suramin ma di >5 millimetro di RDV-TP. La concentrazione mezzo massima in inibizione (IC50) del suramin è 0,26 μM ma μM 6,21 per RDV-TP.

Ciò indica che il suramin è 20 volte o più potenti di RDV-TP. Nella coltura cellulare, il precedente è stato indicato per inibire la duplicazione del virus in celle di Vero, l'efficace concentrazione mezzo massima (EC50) che è μM ~2,9 comparabile a quello di remdesivir.

Perché il suramin mostra gli effetti più deboli nella coltura cellulare? I ricercatori speculano che questo è dovuto l'alta negatività di questa molecola, che diminuisce il suo assorbimento dalle cellule ospiti. Il CC50 (concentrazioni di droga richieste per diminuire attuabilità delle cellule da 50%) del suramin è oltre μM 1000, indicante il suo alto margine della sicurezza.

La struttura del complesso di RdRp-suramin

Facendo uso del cryo-EM, i ricercatori correnti hanno trovato che il complesso di RdRp-suramin ha una struttura molto simile al complesso di apo RdRp. Il Nsp 12 ha la stessa configurazione destra delle palma-barrette con un sito attivo catalitico che comprende sette motivi (AG) che altamente sono conservati fra i coronaviruses. Due molecole della misura nella camera catalitica, una di suramin costituita dal motivo G e dal motivo B.

Chimicamente, il suramin ha una simmetria duplice con un linker dell'urea al centro. Tuttavia, soltanto la metà di è definita chiaramente sulla mappa di EM, mancante del linker dell'urea. Le interazioni fra il RdRp e il suramin comprendono i legami idrogeni, le interazioni della tassa e le interazioni idrofobe dell'imballaggio.

Uno studio sull'allineamento con RdRp da parecchi virus suggerisce che i residui che contattano il suramin siano conservati, indicanti la vasta applicabilità del suramin alle infezioni virali multiple.

Suramin inibisce SARS-CoV-2 RdRp

Confrontando il complesso di RdRp-suramin al complesso diretto remdesivir di RdRp indica che le due molecole di suramin occupano le posizioni specifiche sul filo del RNA e sul filo della mano di fondo, bloccanti l'associazione del filo duplex della modello-mano di fondo del RNA al sito attivo dell'enzima. Ha impedito simultaneamente l'entrata del trifosfato del nucleotide nel sito catalitico. Ciò direttamente ha bloccato l'attività catalitica di RdRp.

Questo meccanismo si riferisce all'inibizione di SARS-CoV-2 RdRp, che è differente dall'inibizione suramin-mediata del norovirus RdRp, sebbene questa egualmente comprenda l'associazione di due molecole del suramin. Entrambe le sedi del legame di suramin mostrano la metà della molecola di suramin, ma rispetto all'enzima più in anticipo, solo una delle due manifestazioni dei siti una sovrapposizione parziale. In quest'ultimo caso, c'è un'inibizione indiretta di polimerizzazione di RdRp poiché una sede del legame sovrappone il canale proposto dell'entrata del nucleotide.

Quando altri derivati di suramin sono usati, legano agli orientamenti ed alle conformazioni differenti e possono anche inibire così il SARS-CoV-2 RdRp.

I derivati di Suramin inibiscono SARS-CoV-2 RdRp

a droghe basate Suramin sono state provate a chemioterapia dei cancri e delle infestazioni parassitarie. Una volta schermati in vitro, tutti i otto composti provati erano inibitori efficienti di RdRp con al il suramin relativo di potenza quintupla. Con le efficaci concentrazioni micromolar, la citotossicità è bassa, indicando la loro utilità potenziale per il trattamento COVID-19. Tuttavia, la discrepanza precedentemente osservata nella potenza biochimica ed alle nelle analisi basate a cella è ancora presente, indicando che questi composti non sono buono presi dalle celle viventi nel host. Quindi, l'uso delle nanoparticelle chitosan basate del glicol portare questi droga le particelle nelle celle può migliorare la loro biodisponibilità in tessuti polmonari e la loro potenza come inibitori virali.

Implicazioni

I ricercatori indicano che il suramin è un inibitore virale diretto e potente di RdRp tramite inibizione diretta, con l'analisi strutturale che mostra il meccanismo dell'associazione e dell'inibizione. Ciò è il primo inibitore del non nucleotide del SARS-CoV-2 RdRp ed indica il potenziale di sviluppare gli analoghi di suramin e le formulazioni della droga come inibitori potenti ed efficaci della replicazione virale.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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