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Suramin mostra a promessa como o tratamento COVID-19

Os cientistas estão procurarando ansiosamente por um antiviral eficaz para combater COVID-19 severo ou crítico, que já causou sobre milhão mortes no mundo inteiro. Um estudo novo publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão relata a elucidação do mecanismo da inibição de SARS-CoV-2 por um inibidor do não-nucleotide chamado suramin. Este é o primeiro tal composto a ser mostrado para ter tal actividade e mostra a promessa para o uso porque uma droga repurposed contra COVID-19.

Suramin

Comparado aos SARS-CoV e ao MERS-CoV altamente patogénicos mais adiantados, o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) tem o transmissibility muito maior e causou conseqüentemente uma pandemia um pouco do que uma manifestação local. Suramin é uma droga que seja usada para tratar a doença de sono e a cegueira de rio africanas por sobre cem anos. Suramin foi mostrado igualmente para ser um inibidor contra uma grande variedade de vírus, incluindo os vírus de Zika e de Chikungunya, indicando seus mecanismos diversos da acção contra vírus múltiplos.

Por exemplo, pode impedir o acessório viral, a entrada, e a liberação das pilhas de anfitrião por suas interacções com proteínas virais do capsid. A pesquisa recente mostrou-o para ser in vitro um inibidor da infecção SARS-CoV-2 na cultura celular impedindo a entrada viral. O estudo actual mostra este para ser devido a sua inibição poderoso de polimerase de RNA SARS-CoV-2 RNA-dependente (RdRp), uma enzima viral essencial do ciclo de vida. Suramin é 20 ou mais vezes mais poderosas que o remdesivir, que é a única droga anti-COVID-19 actualmente aprovada.

os estudos do cryoEM revelam o emperramento do suramin ao local catalítico de RdRp para impedir o emperramento do RNA e da primeira demão. Isto serve como uma base racional ao suramin do repurpose para este vírus assim como fornece um molde do projecto de uma estrutura que possa ser tweaked para uns derivados mais novos do suramin.

Mecanismo da inibição da comparação com a estrutura A. de RdRp do remdesivir-limite. As duas ideias totais do complexo de RdRp-suramin sobrepor com a estrutura de RdRp do remdesivir-limite (identificação do PDB: 7BV2). Para maior clareza, somente os domínios da polimerase sãos. A estrutura encadernada de RdRp do remdesivir ajustada enquanto luz - cinza, o RNA do molde está ajustado como ciano, e o RNA da primeira demão é ajustado como o vermelho. B. Vista próxima do suramin #1 sobrepor com a costa do molde do RNA. C. Vista próxima do suramin #2 sobrepor com a costa da primeira demão do RNA.
Mecanismo da inibição da comparação com a estrutura A. de RdRp do remdesivir-limite. As duas ideias totais do complexo de RdRp-suramin sobrepor com a estrutura de RdRp do remdesivir-limite (identificação do PDB: 7BV2). Para maior clareza, somente os domínios da polimerase são apresentados. A estrutura encadernada de RdRp do remdesivir é ajustada enquanto luz - cinza, o RNA do molde está ajustado como ciano, e o RNA da primeira demão é ajustado como o vermelho. B. Vista próxima do suramin #1 sobrepor com a costa do molde do RNA. C. Vista próxima do suramin #2 sobrepor com a costa da primeira demão do RNA.

Inibição de RdRp pelo suramin

SARS-CoV-2 tem uma polimerase de RNA do núcleo compo da proteína não-estrutural nsp12 e de duas subunidades acessórias nsp7 e nsp8. Este complexo é necessário para a síntese RNA-baseada do RNA. Isto é inibido quase inteiramente pelo suramin do μM 8-32 comparado ao μM 100-1000 do formulário do triphosphate do remdesivir (RDV-TP). A mesma tendência foi considerada quando se trata da abolição completa da formação complexa do RdRp-RNA, que exigiu o μM 100 do suramin mas do >5 milímetro de RDV-TP. A concentração metade-máxima da inibição (IC50) de suramin é 0,26 μM mas μM 6,21 para RDV-TP.

Isto indica que o suramin é 20 vezes ou mais poderosos do que RDV-TP. Na cultura celular, o anterior foi mostrado para inibir a duplicação do vírus em pilhas de Vero, a concentração eficaz metade-máxima (EC50) que é o μM ~2,9 comparável àquele do remdesivir.

Por que o suramin mostra uns efeitos mais fracos na cultura celular? Os pesquisadores especulam que este é devido à negatividade alta desta molécula, que reduz sua tomada por pilhas de anfitrião. O CC50 (concentrações de droga exigidas para reduzir a viabilidade da pilha por 50%) do suramin está sobre o μM 1000, indicando sua margem de segurança alta.

A estrutura do complexo de RdRp-suramin

Usando o cryo-EM, os pesquisadores actuais encontraram que o complexo de RdRp-suramin tem uma estrutura muito similar ao complexo do apo RdRp. O Nsp 12 tem a mesma configuração à direita dos palma-dedos com um local activo catalítico que compreende sete motivos (AG) que são conservados altamente entre coronaviruses. Duas moléculas do ajuste na câmara catalítica, um do suramin formado pelo motivo G e pelo motivo B.

Quimicamente, o suramin tem uma simetria dupla com um linker da uréia no centro. Contudo, somente a metade dela é definida claramente no mapa do EM, faltando o linker da uréia. As interacções entre o RdRp e o suramin envolvem ligações de hidrogênio, interacções da carga, e interacções hidrofóbicas da embalagem.

Um estudo do alinhamento com o RdRp de diversos vírus sugere que os resíduos que vêm em contacto com o suramin estejam conservados, indicando a aplicabilidade larga do suramin às infecções virais múltiplas.

Suramin inibe SARS-CoV-2 RdRp

Comparar o complexo de RdRp-suramin ao complexo de RdRp do remdesivir-limite mostra que as duas moléculas do suramin ocupam posições específicas sobre a costa do RNA e a costa da primeira demão, obstruindo o emperramento da costa frente e verso da molde-primeira demão do RNA ao local activo da enzima. Simultaneamente impediu a entrada do triphosphate do nucleotide no local catalítico. Isto obstruiu directamente a actividade catalítica de RdRp.

Este mecanismo refere a inibição de SARS-CoV-2 RdRp, que é diferente da inibição suramin-negociada do norovirus RdRp, embora esta igualmente envolve o emperramento de duas moléculas do suramin. Ambos os locais obrigatórios do suramin mostram a metade da molécula do suramin, mas em comparação com a enzima mais adiantada, simplesmente uma das duas mostras dos locais uma sobreposição parcial. Neste último caso, há uma inibição indirecta de polimerização de RdRp desde que um local obrigatório sobrepor o canal propor da entrada do nucleotide.

Quando outros derivados do suramin são usados, ligam em orientações e em conformações diferentes, e podem assim igualmente inibir o SARS-CoV-2 RdRp.

Os derivados de Suramin inibem SARS-CoV-2 RdRp

as drogas Suramin-baseadas foram testadas para a quimioterapia dos cancros e de infestação parasíticas. Quando selecionados in vitro, todos os oito compostos testados eram inibidores eficientes de RdRp com o suramin relativo a da potência quíntupla. Com concentrações eficazes micromolar, a citotoxidade é baixa, indicando seu serviço público potencial para o tratamento COVID-19. Contudo, a discrepância previamente observada na potência bioquímica e nos ensaios baseados em celulas está ainda actual, indicando que estes compostos não são bons pegados por pilhas vivas no anfitrião. Assim, o uso de nanoparticles chitosano-baseados glicol levar estes droga partículas nas pilhas pode aumentar sua disponibilidade biológica em tecidos pulmonars e sua potência como inibidores virais.

Implicações

Os pesquisadores mostram que o suramin é um inibidor viral directo e poderoso de RdRp pela inibição directa, com a análise estrutural que mostra o mecanismo da ligação e da inibição. Este é o primeiro inibidor do não-nucleotide do SARS-CoV-2 RdRp, e indica o potencial desenvolver analogs do suramin e formulações da droga como inibidores poderosos e eficazes da réplica viral.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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