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Suramin muestra promesa como tratamiento COVID-19

Los científicos están explorando ansiosamente para que un antivirus efectivo combate COVID-19 severo o crítico, que ha causado ya sobre millón de muertes por todo el mundo. Un nuevo estudio publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar denuncia la aclaración del mecanismo de la inhibición de SARS-CoV-2 por un inhibidor del no-nucleótido llamado suramin. Éste es el primer tal composición que se mostrará para tener tal actividad y muestra la promesa para el uso pues una droga repurposed contra COVID-19.

Suramin

Comparado a los SARS-CoV y al MERS-CoV altamente patógenos anteriores, el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática tiene transmisibilidad mucho mayor y por lo tanto ha causado un pandémico bastante que un brote local. Suramin es una droga que se ha utilizado para tratar enfermedad durmiente y la ceguera de río africanas por durante cientos años. Suramin también se ha mostrado para ser un inhibidor contra una amplia variedad de virus, incluyendo los virus de Zika y de Chikungunya, indicando sus mecanismos diversos de la acción contra virus múltiples.

Por ejemplo, puede prevenir la agregación, el asiento, y la baja virales de las células huesped por sus acciones recíprocas con las proteínas virales del capsid. La investigación reciente lo ha mostrado para ser un inhibidor in vitro de la infección SARS-CoV-2 en cultivo celular previniendo el asiento viral. El estudio actual muestra esto para ser debido a su inhibición potente de la polimerasa de ARN ARN-relacionada SARS-CoV-2 (RdRp), una enzima viral esencial del ciclo vital. Suramin es 20 o más veces más potentes que el remdesivir, que es la única droga actualmente aprobada anti-COVID-19.

los estudios del cryoEM revelan el atascamiento del suramin al sitio catalítico de RdRp para prevenir el atascamiento del ARN y de la pintura de fondo. Esto sirve como análisis razonado al suramin del repurpose para este virus así como ofrece un patrón del diseño de una estructura que se pueda pellizcar para derivados más nuevos del suramin.

Mecanismo de la inhibición de la comparación con la estructura A. de RdRp del remdesivir-salto. Las dos visiones de conjunto del complejo de RdRp-suramin recubierto con la estructura de RdRp del remdesivir-salto (identificación del PDB: 7BV2). Para mayor clareza, solamente se presentan los dominios de la polimerasa. La estructura encuadernada de RdRp del remdesivir se fija como gris clara, el ARN del patrón se fija como color cianita, y el ARN de la pintura de fondo se fija como rojo. B. Vista cercana del suramin #1 recubierto con el cabo del patrón del ARN. C. Vista cercana del suramin #2 recubierto con el cabo de la pintura de fondo del ARN.
Mecanismo de la inhibición de la comparación con la estructura A. de RdRp del remdesivir-salto. Las dos visiones de conjunto del complejo de RdRp-suramin recubierto con la estructura de RdRp del remdesivir-salto (identificación del PDB: 7BV2). Para mayor clareza, solamente se presentan los dominios de la polimerasa. La estructura encuadernada de RdRp del remdesivir se fija como gris clara, el ARN del patrón se fija como color cianita, y el ARN de la pintura de fondo se fija como rojo. B. Vista cercana del suramin #1 recubierto con el cabo del patrón del ARN. C. Vista cercana del suramin #2 recubierto con el cabo de la pintura de fondo del ARN.

Inhibición de RdRp por suramin

SARS-CoV-2 tiene una polimerasa de ARN de la base compuesta de la proteína no-estructural nsp12 y de dos subunidades accesorias nsp7 y nsp8. Este complejo es necesario para la síntesis ARN-basada del ARN. Esto es inhibida casi totalmente por el suramin del μM 8-32 comparado al μM 100-1000 de la forma del trifosfato del remdesivir (RDV-TP). La misma tendencia fue considerada cuando se trata de la abolición completa de la formación compleja del RdRp-ARN, que requirió el μM 100 del suramin pero de >5 milímetro de RDV-TP. La concentración mitad-máxima de la inhibición (IC50) de suramin es 0,26 μM pero el μM 6,21 para RDV-TP.

Esto indica que el suramin es 20 veces o más potentes que RDV-TP. En cultivo celular, el anterior fue mostrado para inhibir la duplicación del virus en las células de Vero, la concentración efectiva mitad-máxima (EC50) que era el μM ~2,9 comparable al del remdesivir.

¿Por qué el suramin muestra efectos más débiles en cultivo celular? Los investigadores especulan que esto es debido a la alta negatividad de esta molécula, que reduce su absorción por las células huesped. El CC50 (concentraciones de droga requeridas para reducir viabilidad de la célula por el 50%) del suramin está sobre el μM 1000, indicando su alto margen del seguro.

La estructura del complejo de RdRp-suramin

Usando el cryo-EM, los investigadores actuales encontraron que el complejo de RdRp-suramin tiene una estructura muy similar al complejo del apo RdRp. El Nsp 12 tiene la misma configuración derecha de los palma-dedos con un sitio activo catalítico que comprende siete adornos (AG) que se conserven altamente entre los coronaviruses. Dos moléculas del ajuste en la cámara catalítica, uno del suramin formado por el adorno G y el adorno B.

Químicamente, el suramin tiene una simetría doble con una máquina para hacer chorizos de la urea en el centro. Sin embargo, solamente la mitad de ella se define sin obstrucción en el mapa del EM, faltando la máquina para hacer chorizos de la urea. Las acciones recíprocas entre el RdRp y el suramin implican ligazones de hidrógeno, acciones recíprocas de la carga, y acciones recíprocas hidrofóbicas del empaque.

Un estudio de la alineación con RdRp de varios virus sugiere que los residuos que entran en contacto con suramin estén conservados, indicando la aplicabilidad amplia del suramin a las infecciones virales múltiples.

Suramin inhibe SARS-CoV-2 RdRp

Comparar el complejo de RdRp-suramin al complejo de RdRp del remdesivir-salto muestra que las dos moléculas del suramin ocupan posiciones específicas respecto al cabo del ARN y al cabo de la pintura de fondo, cegando el atascamiento del cabo doble de la patrón-pintura de fondo del ARN al sitio activo de la enzima. Previno simultáneamente el asiento del trifosfato del nucleótido en el sitio catalítico. Esto cegó directamente la actividad catalítica de RdRp.

Este mecanismo refiere a la inhibición de SARS-CoV-2 RdRp, que es diferente de la inhibición suramin-mediada del norovirus RdRp, aunque ésta también implica el atascamiento de dos moléculas de suramin. Ambos puntos de enlace del suramin muestran la mitad de la molécula del suramin, pero con respecto a la enzima anterior, sólo una de las dos demostraciones de los sitios un recubrimiento parcial. En este último caso, hay una inhibición indirecta de la polimerización de RdRp puesto que un punto de enlace recubre el canal propuesto del asiento del nucleótido.

Cuando se utilizan otros derivados del suramin, atan en las diversas orientaciones y conformaciones, y pueden también inhibir así el SARS-CoV-2 RdRp.

Los derivados de Suramin inhiben SARS-CoV-2 RdRp

las drogas Suramin-basadas se han probado para la quimioterapia de cánceres y de infestaciones parásitas. Cuando estaban revisadas in vitro, todas las ocho composiciones probadas eran inhibidores eficientes de RdRp con suramin en relación con de la potencia quíntupla. Con concentraciones efectivas micromolar, la citotoxicidad es inferior, indicando su utilidad potencial para el tratamiento COVID-19. Sin embargo, la discrepancia previamente observada en la potencia bioquímica y los análisis célula-basados está todavía presente, indicando que estas composiciones no están bien tomadas por las células vivas en el ordenador principal. Así, el uso de nanoparticles kitosán-basados glicol de llevar éstos droga partículas en las células puede aumentar su biodisponibilidad en tejidos pulmonares y su potencia como inhibidores virales.

Implicaciones

Los investigadores muestran que el suramin es un inhibidor viral directo y potente de RdRp por la inhibición directa, con el análisis estructural mostrando el mecanismo de atar y de la inhibición. Éste es el primer inhibidor del no-nucleótido del SARS-CoV-2 RdRp, e indica el potencial de desarrollar análogos del suramin y formulaciones de la droga como inhibidores potentes y efectivos de la réplica viral.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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