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GNS561 de Genoscience Pharma montre le potentiel contre SARS-CoV-2 in vitro

Une étude neuve publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage prouve en octobre 2020 qu'une combinaison d'un composé neuf GNS561 et le remdesivir agissent synergiquement contre le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère. Ceci propose que les inhibiteurs autophagy pourraient être une stratégie alternative pour l'infection SARS-CoV-2.

Le rythme et l'importance de la pandémie COVID-19 ont mené à une recherche sans précédent d'un coffre-fort et d'un vaccin efficace pour l'infection SARS-CoV-2 ou dopent pour la demande de règlement COVID-19. On recherchent parmi les médicaments déjà approuvés au repurpose les le besoin actuel. Ceci comprend la hydroxychloroquine, la dexaméthasone, et le remdesivir.

Inhibiteurs d'Autophagy

Un sens prometteur de recherche est inhibition d'autophagy, un mécanisme détourné par beaucoup de virus, y compris des coronaviruses, pour permettre la réplication virale. Coronaviruses se sont avérés pour utiliser des vésicules avec les membranes bilayered pour faciliter le bouturage viral. Certains pensent qu'ils induisent autophagy.

L'étude actuelle a développé un inhibiteur d'autophagy, GNS561, une petite molécule qui entraîne le dysregulation du lysosome, menant à l'inhibition d'autophagy à une étape tardive. Ce médicament de Genoscience Pharma, Marseille, France, est développé pour le traitement du cancer, mais il également est évalué pour COVID-19.

Les chercheurs ont visé à évaluer l'activité antivirale in vitro de GNS561. Ils ont constaté qu'elle était l'in vitro antiviral le plus efficace, une fois vérifié contre SARS-CoV-2, comparé au remdesivir et à la chloroquine. Son EC50 était 0,006 μM, avec une grande marge de sécurité avant que la cytotoxicité règle dedans. C'est 16 et 200 fois inférieure à celle de la chloroquine et du remdesivir, respectivement.

Inhibition d'Autophagy par GNS561

Les chercheurs ont constaté que la demande de règlement avec GNS561 induit l'accumulation de et l'hypertrophie des vacuoles autophagic dans le cytoplasme, avec des caractéristiques multilamellaires. Ils ont constaté que SARS-CoV-2 a été trouvé dans les lysosomes positifs pour LAMP2, assimilé à GNS561. Après infection avec SARS-CoV-2, on a observé les particules LAMP2 pour agrandir, en raison de l'altération dans l'expression des endroits intracellulaires de LC3-II ou de `', d'une façon dépendante de la dose. Ceci indique le choc de la demande de règlement sur le procédé d'autophagy.

GNS561 mène à l
GNS561 mène à l'obstruction autophagy après 2 heures de demande de règlement avec différentes doses, Vero que les cellules d'E6 étaient infectées avec la tension de SARS-CoV-2 IHU-MI6. (a) La microscopie électronique décrit illustrer les cellules infectées sans (Commission supérieure) ou avec demande de règlement GNS5561 (Commission inférieure). La présence du virus est indiquée utilisant une flèche rouge, des vésicules endocytic dans le cytoplasme avec les vésicules clathrin-enduites avec les flèches jaunes, une vacuole autophagy avec les flèches bleues et des fuselages multilamellaires avec les flèches vertes. Des vacuoles remplies de particules naissantes sont illustrées utilisant un astérisque rouge.

Ils ont également trouvé des signes que l'infection de cellules par SARS-CoV-2 est assistée par flux autophagic. Ainsi, la demande de règlement GNS561 a entraîné une augmentation dépendante de la dose de l'expression de LC-III, qui montre l'autophagy modulé par médicament d'une façon spécifique. Les chercheurs postulent que le médicament modifie la synthèse autophagosome, et combinaison, il empêche la prolifération virale.

Remdesivir-GNS561 une combinaison synergique puissante d'inhibiteur

Les chercheurs ont constaté que quand des cellules de Vero ont été traitées avec ou seul du médicament, à différentes concentrations, ou en association, il y avait un effet inhibiteur fortement synergique sur la réplication virale à toutes les concentrations vérifiées de GNS561 et à concentrations de remdesivir entre 0,1 et 0,5 μM.

Implications

Ce composé semble avoir parmi l'activité inhibitrice antivirale la plus efficace observée parmi tous les composés vérifiés jusqu'ici. En empêchant autophagy, il évite le détournement du mécanisme autophagy par SARS-CoV-2 dans les stades précoces de l'infection. Davantage de travail est exigé pour comprendre comment ce médicament fonctionne contre ce virus.

L'utilisation des associations médicamenteuses est hautement recommandée pour éviter les mutations d'émergence de la résistance et d'évasion. Cette démonstration de la synergie intense supporte davantage de bilan de son activité clinique dans les patients présentant l'infection COVID-19 pendant la phase précoce, avant que le dysregulation de cytokine règle dedans. Son efficacité aux concentrations faibles, ajoutées à sa concentration élevée de cytotoxicité, avec un bon profil de sécurité dans la phase II présente beaucoup d'avantages qui introduisent son autre étude comme ajout possible à l'armamentarium maigre actuellement disponible contre COVID-19. D'ailleurs, son spectre probablement grand d'action peut indiquer qu'il pourrait être aussi bien développé contre de futurs agents pathogènes globaux.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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