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GNS561 di Genoscience Pharma mostra il potenziale contro SARS-CoV-2 in vitro

Un nuovo studio pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nell'ottobre 2020 indica che una combinazione di nuovo composto GNS561 e il remdesivir agiscono sinergico contro il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo. Ciò suggerisce che gli inibitori autophagy potrebbero essere una strategia alternativa per l'infezione SARS-CoV-2.

Il passo e la grandezza della pandemia COVID-19 piombo ad una ricerca senza precedenti di una cassaforte e di efficace vaccino per l'infezione SARS-CoV-2 o drogano per il trattamento COVID-19. Molti stanno cercandole fra le droghe già approvate a repurpose il bisogno corrente. Ciò comprende l'idrossiclorochina, il dexamethasone e il remdesivir.

Inibitori di Autophagy

L'una direzione di promessa della ricerca è inibizione di autophagy, un meccanismo deviato da molti virus, compreso i coronaviruses, per permettere la replicazione virale. Coronaviruses è stato trovato per utilizzare le vescicole con le membrane bilayered per facilitare la propagazione virale. Alcuni pensano che inducano autophagy.

Lo studio corrente ha sviluppato un inibitore di autophagy, GNS561, una piccola molecola che causa il dysregulation del lisosoma, piombo all'inibizione di autophagy in una fase recente. Questa droga dal Pharma di Genoscience, Marsiglia, Francia, sta sviluppanda per la terapia del cancro, ma egualmente sta valutanda per COVID-19.

I ricercatori hanno mirato a valutare l'attività antivirale in vitro di GNS561. Hanno trovato che era l'in vitro antivirale più potente, una volta provato contro SARS-CoV-2, confrontato a remdesivir ed a clorochina. Il suo EC50 era 0,006 μM, con un grande margine della sicurezza prima che la citotossicità collocasse dentro. Ciò è 16 e 200 volte più bassa di quella della clorochina e del remdesivir, rispettivamente.

Inibizione di Autophagy da GNS561

I ricercatori hanno trovato che il trattamento con GNS561 induce la capitalizzazione di e l'ingrandimento dei vacuoli autophagic nel citoplasma, con le caratteristiche multilamellari. Hanno trovato che SARS-CoV-2 è stato trovato nei lisosomi positivi per LAMP2, simile a GNS561. Dopo l'infezione con SARS-CoV-2, le particelle LAMP2 sono state osservate per ingrandire, dovuto le alterazioni nell'espressione dei punti intracellulari del ` o di LC3-II', in un modo dipendente dalla dose. Ciò indica l'impatto del trattamento sul trattamento di autophagy.

GNS561 piombo al bloccaggio autophagy dopo 2 ore del trattamento con differenti dosi, Vero le celle di E6 che sono state infettate con sforzo di SARS-CoV-2 IHU-MI6. (A) Le maschere di microscopia elettronica che illustrano hanno infettato le celle senza (comitato superiore) o con GNS5561 trattamento (pannello inferiore). La presenza del virus è indicata facendo uso di una freccia rossa, delle vescicole endocytic nel citoplasma con le vescicole clathrin-rivestite con le frecce gialle, di un vacuolo autophagy con le frecce blu e degli organismi multilamellari con le frecce verdi. I vacuoli riempiti di particelle nascenti sono illustrati facendo uso di un asterisco rosso.
GNS561 piombo al bloccaggio autophagy dopo 2 ore del trattamento con differenti dosi, Vero le celle di E6 che sono state infettate con sforzo di SARS-CoV-2 IHU-MI6. (A) Le maschere di microscopia elettronica che illustrano hanno infettato le celle senza (comitato superiore) o con GNS5561 trattamento (pannello inferiore). La presenza del virus è indicata facendo uso di una freccia rossa, delle vescicole endocytic nel citoplasma con le vescicole clathrin-rivestite con le frecce gialle, di un vacuolo autophagy con le frecce blu e degli organismi multilamellari con le frecce verdi. I vacuoli riempiti di particelle nascenti sono illustrati facendo uso di un asterisco rosso.

Egualmente hanno trovato le indicazioni che l'infezione delle cellule da SARS-CoV-2 è mediata da cambiamento continuo autophagic. Quindi, il trattamento GNS561 ha causato un aumento dipendente dalla dose nell'espressione di LC-III, che mostra il autophagy modulato droga in un modo specifico. I ricercatori postulano che la droga altera la sintesi autophagosome e camice, inibisce la proliferazione virale.

Remdesivir-GNS561 una combinazione sinergica potente dell'inibitore

I ricercatori hanno trovato che quando le celle di Vero sono state curate con o la droga da solo, alle concentrazioni differenti, o in associazione, c'era un effetto inibitorio forte sinergico sulla replicazione virale a tutte le concentrazioni provate di GNS561 ed a concentrazioni del remdesivir fra 0,1 e 0,5 μM.

Implicazioni

Questo composto sembra avere fra l'attività inibitoria antivirale più potente osservata finora fra tutti i composti provati. Inibendo autophagy, impedisce il dirottamento del meccanismo autophagy da SARS-CoV-2 nelle fasi iniziali dell'infezione. Ulteriore lavoro è richiesto di capire come questa droga funziona contro questo virus.

L'uso delle combinazioni della droga altamente è raccomandato per impedire l'emergenza della resistenza e per sfuggire alle mutazioni. Questa dimostrazione di forte sinergia supporta ulteriore valutazione della sua attività clinica in pazienti con l'infezione COVID-19 nella fase in anticipo, prima che il dysregulation di citochina collochi dentro. La sua efficacia ai bassi livelli, accoppiati con la sua alta concentrazione di citotossicità, con un buon profilo di sicurezza nella fase II presenta molti vantaggi che promuovono suo ulteriore studio come aggiunta possibile all'armamentario scarno attualmente disponibile contro COVID-19. Inoltre, il suo possibilmente vasto spettro di atto può indicare che potrebbe essere sviluppato contro gli agenti patogeni globali futuri pure.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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