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GNS561 de Genoscience Pharma mostra o potencial contra SARS-CoV-2 in vitro

Um estudo novo publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão mostra em outubro de 2020 que uma combinação de um composto novo GNS561 e o remdesivir actuam synergistically contra o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2). Isto sugere que os inibidores autophagy poderiam ser uma estratégia alternativa para a infecção SARS-CoV-2.

O ritmo e o valor da pandemia COVID-19 conduziram a uma busca inaudita para um cofre forte e uma vacina eficaz para a infecção SARS-CoV-2 ou drogam-se para o tratamento COVID-19. Muitos estão procurarando-as entre drogas já aprovadas ao repurpose pela necessidade actual. Isto inclui o hydroxychloroquine, o dexamethasone, e o remdesivir.

Inibidores de Autophagy

Um sentido prometedor da pesquisa é inibição de autophagy, um mecanismo desviado por muitos vírus, incluindo coronaviruses, para permitir a réplica viral. Coronaviruses foi encontrado para usar as vesículas com membranas bilayered para facilitar a propagação viral. Alguns pensam que induzem autophagy.

O estudo actual desenvolveu um inibidor de autophagy, GNS561, uma molécula pequena que causasse o dysregulation do lisosoma, conduzindo à inibição de autophagy em uma fase atrasada. Esta droga de Genoscience Pharma, Marselha, França, está sendo desenvolvida para a terapia do cancro, mas está sendo avaliada igualmente para COVID-19.

Os pesquisadores apontaram avaliar in vitro a actividade antivirosa de GNS561. Encontraram que era o antiviral o mais poderoso in vitro, quando testado contra SARS-CoV-2, comparado ao remdesivir e ao chloroquine. Seu EC50 era 0,006 μM, com uma grande margem de segurança antes que a citotoxidade se ajuste dentro. Esta é 16 e 200 vezes mais baixa do que aquela do chloroquine e do remdesivir, respectivamente.

Inibição de Autophagy por GNS561

Os pesquisadores encontraram que o tratamento com GNS561 induz a acumulação de e a ampliação dos vacuoles autophagic no citoplasma, com características multilamellar. Encontraram que SARS-CoV-2 estêve encontrado nos lisosomas positivos para LAMP2, similar a GNS561. Após a infecção com SARS-CoV-2, as partículas LAMP2 foram observadas para ampliar, devido às alterações na expressão de pontos intracelulares de LC3-II ou de `', em uma maneira dependente da dose. Isto indica o impacto do tratamento no processo de autophagy.

GNS561 conduz ao bloqueio autophagy após 2 horas do tratamento com doses diferentes, Vero as pilhas de E6 que foram contaminadas com tensão de SARS-CoV-2 IHU-MI6. (a) As imagens da microscopia de elétron que ilustram contaminaram pilhas sem (painel superior) ou com tratamento GNS5561 (mais baixo painel). A presença do vírus é indicada usando uma seta vermelha, umas vesículas endocytic no citoplasma com as vesículas clathrin-revestidas com setas amarelas, um vacuole autophagy com setas azuis e uns corpos multilamellar com setas verdes. Os Vacuoles enchidos com as partículas emergentes são ilustrados usando um asterisco vermelho.
GNS561 conduz ao bloqueio autophagy após 2 horas do tratamento com doses diferentes, Vero as pilhas de E6 que foram contaminadas com tensão de SARS-CoV-2 IHU-MI6. (a) As imagens da microscopia de elétron que ilustram contaminaram pilhas sem (painel superior) ou com tratamento GNS5561 (mais baixo painel). A presença do vírus é indicada usando uma seta vermelha, umas vesículas endocytic no citoplasma com as vesículas clathrin-revestidas com setas amarelas, um vacuole autophagy com setas azuis e uns corpos multilamellar com setas verdes. Os Vacuoles enchidos com as partículas emergentes são ilustrados usando um asterisco vermelho.

Igualmente encontraram indicações que a infecção da pilha por SARS-CoV-2 está negociada pelo fluxo autophagic. Assim, o tratamento GNS561 causou um aumento dependente da dose na expressão de LC-III, que mostra o autophagy modulado droga em uma maneira específica. Os pesquisadores postulam que a droga altera a síntese autophagosome, e macacão, inibe a proliferação viral.

Remdesivir-GNS561 uma combinação sinérgico poderosa do inibidor

Os pesquisadores encontraram que quando as pilhas de Vero foram tratadas com a droga apenas, em concentrações diferentes, ou na combinação, haviam um efeito inibitório fortemente sinérgico na réplica viral em todas as concentrações testadas de GNS561 e em concentrações do remdesivir entre 0,1 e 0,5 μM.

Implicações

Este composto parece ter entre a actividade inibitório antivirosa a mais poderoso observada entre todos os compostos testados até agora. Inibindo autophagy, impede o desvio de avião do mecanismo autophagy por SARS-CoV-2 nas fases iniciais da infecção. Um trabalho mais adicional é exigido compreender como esta droga trabalha contra este vírus.

O uso de combinações da droga é altamente recomendado impedir a emergência da resistência e escapar mutações. Esta demonstração da sinergia forte apoia uma avaliação mais adicional de sua actividade clínica nos pacientes com infecção COVID-19 na fase adiantada, antes que o dysregulation do cytokine se ajuste dentro. Sua eficácia a baixos níveis, acoplados com sua concentração alta da citotoxidade, com um bom perfil de segurança na fase II apresenta muitas vantagens que promovem seu estudo mais adicional como uma adição possível ao insuficiente armamentarium actualmente disponível contra COVID-19. Além disso, seu espectro possivelmente largo da acção pode indicar que poderia ser desenvolvido contra os micróbios patogénicos globais futuros também.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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