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GNS561 de Genoscience Pharma muestra potencial contra SARS-CoV-2 in vitro

Un nuevo estudio publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar muestra en octubre de 2020 que una combinación de una nueva composición GNS561 y el remdesivir actúan sinérgico contra el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática. Esto sugiere que los inhibidores autophagy podrían ser una estrategia alternativa para la infección SARS-CoV-2.

El paso y la magnitud del pandémico COVID-19 han llevado a una búsqueda sin precedente para una caja fuerte y una vacuna efectiva para la infección SARS-CoV-2 o drogan para el tratamiento COVID-19. Muchos las están explorando entre las drogas ya aprobadas al repurpose para la necesidad actual. Esto incluye hydroxychloroquine, dexamethasone, y el remdesivir.

Inhibidores de Autophagy

Una dirección prometedora de la investigación es inhibición de autophagy, un mecanismo desviado por muchos virus, incluyendo coronaviruses, para permitir la réplica viral. Coronaviruses se ha encontrado para utilizar las vesículas con las membranas bilayered para facilitar la propagación viral. Algunos piensan que inducen autophagy.

El estudio actual desarrolló un inhibidor de autophagy, GNS561, una pequeña molécula que causa el dysregulation del lisosoma, llevando a la inhibición de autophagy en un último escenario. Esta droga de Genoscience Pharma, Marsella, Francia, se está desarrollando para la terapia del cáncer, pero también se está evaluando para COVID-19.

Los investigadores apuntaron fijar actividad antivirus in vitro de GNS561. Encontraron que era la in vitro antivirus más potente, cuando está probado contra SARS-CoV-2, comparado al remdesivir y a la cloroquina. Su EC50 era 0,006 μM, con un margen del seguro grande antes de que la citotoxicidad fije hacia adentro. Ésta es 16 y 200 veces más inferior que la de la cloroquina y del remdesivir, respectivamente.

Inhibición de Autophagy por GNS561

Los investigadores encontraron que el tratamiento con GNS561 induce la acumulación de y la ampliación de vacuolas autophagic en el citoplasma, con características multilamellar. Encontraron que SARS-CoV-2 fue encontrado en los lisosomas positivos para LAMP2, similar a GNS561. Después de la infección con SARS-CoV-2, las partículas LAMP2 fueron observadas para aumentar, debido a los cambios en la expresión de los sitios intracelulares de LC3-II o del `', de una manera dosis-relacionada. Esto indica el impacto del tratamiento en el proceso de autophagy.

GNS561 lleva al bloqueo autophagy después de 2 horas de tratamiento con diversas dosis, Vero que las células de E6 fueron infectadas con la deformación de SARS-CoV-2 IHU-MI6. (a) Los retratos de la microscopia electrónica que ilustraban infectaron las células sin (panel superior) o con el tratamiento GNS5561 (un panel más inferior). La presencia del virus se indica usando una flecha roja, vesículas endocytic en el citoplasma con las vesículas clathrin-revestidas con las flechas amarillas, una vacuola autophagy con las flechas azules y carrocerías multilamellar con las flechas verdes. Las vacuolas llenadas de las partículas nacientes se ilustran usando un asterisco rojo.
GNS561 lleva al bloqueo autophagy después de 2 horas de tratamiento con diversas dosis, Vero que las células de E6 fueron infectadas con la deformación de SARS-CoV-2 IHU-MI6. (a) Los retratos de la microscopia electrónica que ilustraban infectaron las células sin (panel superior) o con el tratamiento GNS5561 (un panel más inferior). La presencia del virus se indica usando una flecha roja, vesículas endocytic en el citoplasma con las vesículas clathrin-revestidas con las flechas amarillas, una vacuola autophagy con las flechas azules y carrocerías multilamellar con las flechas verdes. Las vacuolas llenadas de las partículas nacientes se ilustran usando un asterisco rojo.

También encontraron indicaciones que la infección de la célula por SARS-CoV-2 es mediada por fundente autophagic. Así, el tratamiento GNS561 causó un aumento dosis-relacionado en la expresión de LC-III, que muestra el autophagy modulada droga en una manera específica. Los investigadores postulan que la droga altera síntesis autophagosome, y guardapolvo, inhibe la proliferación viral.

Remdesivir-GNS561 una combinación sinérgica potente del inhibidor

Los investigadores encontraron que cuando las células de Vero fueron tratadas con la droga solamente, en diversas concentraciones, o en la combinación, había un efecto inhibitorio fuertemente sinérgico sobre la réplica viral en todas las concentraciones probadas de GNS561 y las concentraciones del remdesivir entre 0,1 y 0,5 μM.

Implicaciones

Esta composición aparece tener entre la actividad inhibitoria antivirus más potente observada entre todas las composiciones probadas hasta ahora. Inhibiendo autophagy, previene el hijacking del mecanismo autophagy por SARS-CoV-2 en los primeros tiempos de la infección. El trabajo adicional se requiere entender cómo esta droga trabaja contra este virus.

El uso de las combinaciones de la droga se recomienda altamente para prevenir la aparición de la resistencia y para escape mutaciones. Esta demostración de la sinergia fuerte soporta la evaluación adicional de su actividad clínica en pacientes con la infección COVID-19 en la fase temprana, antes de que el dysregulation del cytokine fije hacia adentro. Su eficacia en los niveles bajos, acoplados con su alta concentración de la citotoxicidad, con un buen perfil de seguro en la fase II presenta muchas ventajas que asciendan su estudio posterior como adición posible al armamentarium pobre actualmente disponible contra COVID-19. Por otra parte, su espectro posiblemente amplio de la acción puede indicar que podría ser desarrollado contra los patógeno globales futuros también.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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