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Come la proteina della punta di SARS-CoV-2 dirotta il macchinario di traffico della cellula ospite

I ricercatori al laboratorio del Consiglio di ricerca medica di biologia molecolare hanno condotto una rappresentazione di studio come la proteina della punta di coronavirus 2 di sindrome respiratorio acuto severo (SARS-CoV-2) interagisce con i fattori della cellula ospite nei modi che promuovono la formazione di sincizi.

La proteina della punta è la struttura virale principale cui SARS-CoV-2 usa per fondere con e registrare le cellule ospiti umane, potenzialmente principale allo sviluppo della malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus.

I sincizi sono le grandi celle multinucleate che sono state osservate in campioni post mortem dei pazienti che sono morto dalla malattia.

A seguito dell'infezione, il traffico intracellulare della punta provoca la sua capitalizzazione alla superficie delle cellule, in cui può indurre l'aderenza della cella--cella e piombo alla formazione di sincizi multinucleate.

“Come altri virus, formazione del sincizio può essere vantaggioso a SARS-CoV-2 permettendo la diffusione efficiente fra le celle che è sia rapida che può anche eludere la sorveglianza immune,„ scrivono Sean Munro e colleghi.

Il gruppo suggerisce che la formazione dei sincizi da SARS-CoV-2 dovrebbe essere considerata come obiettivo potenziale per le strategie terapeutiche.

Una versione della pubblicazione preliminare del documento è disponibile nel bioRxiv* del " server ", mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

La coda citoplasmica dei motivi Di-acidi dell
La coda citoplasmica dei motivi Di-acidi dell'esportazione di ER dei porti della proteina di SARS-CoV-2 S e di un motivo suboptimale di recupero di ER. I micrografi delle celle di U2OS che esprimono transitoriamente N-terminally Ha-hanno etichettato la S selvaggio tipa e il D/E al mutante di A. La cella S di superficie inizialmente è stata macchiata facendo uso di un Fluor AF647 di anti-HA Alexa nelle circostanze non-permeabilising. Le celle successivamente permeabilised e macchiato state con anti-HA AF488 per mostrare il μm interno delle barre 10 di S. Scale. Esperimento ripetuto due volte.

Il traffico intracellulare della punta

Tutti i coronaviruses usano una proteina di superficie della punta per legare all'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) del recettore cellulare ospite e per guadagnare l'entrata virale.

A seguito dell'infezione, la punta è inserita nel reticolo endoplasmatico (ER) e poi è trafficata ER-Golgi al compartimento intermedio (ERGIC) e al Golgi, in cui subisce la glicosilazione e la fenditura dagli enzimi di Golgi.

Virions poi si forma con il germogliamento nelle membrane di Golgi e di ERGIC ed a portafili diretti a membrana le trasportano alla superficie delle cellule.

“Sebbene SARS-CoV-2 e la maggior parte degli altri coronaviruses non germoglino dalla superficie delle cellule, una certa proteina di S [punta] è trovata sulla superficie delle celle infettate,„ ha detto Munro ed il gruppo.

La composizione della punta

La proteina della punta si compone di grande dominio extracellulare, di un dominio del transmembrane e di breve coda citoplasmica.

Le interazioni mediano tipicamente il traffico della punta con la via secretiva fra la sua coda citoplasmica e le proteine del cappotto che formano i portafili che proteine di trasporto e lipidi fra i compartimenti cellulari.

Per delucidare il traffico intracellulare della punta in cellule ospiti, i ricercatori hanno applicato il proteomics per identificare i fattori cellulari che riconoscono ed interagiscono con la sua coda citoplasmica.

Il gruppo ha identificato parecchie proteine del cappotto della vescicola che hanno compreso gli sottounità del complesso del coatomer che formano la proteina I (COP-I) del coatomer - le vescicole e gli sottounità rivestiti del COP-II ricoprono che moduli ER--Golg'alle vescicole.

Oltre a questi i fattori d'interazione conosciuti, il nexin d'ordinamento SNX27, che è compreso nel riciclaggio delle proteine dai endosomes alla superficie delle cellule, egualmente sono stati identificati.

Per studiare i ruoli specifici delle proteine differenti del cappotto, il gruppo ha mappato le regioni che legano sulla coda della proteina della punta, che si compone di due sezioni distinte. La metà membrana-prossimale contiene otto cisteine, che, una volta che modificate, sono incassate nella superficie del doppio strato lipidico. La metà distale della coda, d'altra parte, non contiene le cisteine ed i progetti nel citoplasma.

I interactors pricipalmente limitano alla regione distale

Tutti interactors limitano alla regione distale di punta, ad eccezione di SNX27, che limitano soltanto della alla regione ricca di cisteina della membrana.

Sull'esame del contributo della sede del legame di COP-II alla distribuzione sottocellulare della punta, il gruppo ha trovato che i residui acidi in questa regione hanno diminuito significativamente l'espressione di superficie delle cellule. Invece, la punta si è accumulata nel ER, suggerente che questi residui istruissero il movimento di una punta neo-fatta nella via secretiva.

L'incorporazione di una mutazione della sede del legame di COP-I nella punta integrale ha causato soltanto un piccolo aumento nell'espressione della superficie delle cellule della proteina. D'altra parte, l'incorporazione di due mutazioni che hanno aumentato COP-I che lega ogni punta causata per accumularsi intracellulare, specialmente nel ER.

“Così, la sede del legame di COP-I nella S [punta] ha conservato le funzionalità che diminuiscono la sua in vivo efficacia ed in modo da che permette che raggiungano la superficie delle cellule,„ scrive il gruppo.

La punta SARS-CoV-2 non ottiene endocytosed alla superficie delle cellule

Alcuni coronaviruses all'infuori di SARS-CoV-2 sono stati indicati per essere endocytosed se raggiungono la superficie della cellula ospite. Nel caso di questi virus, il endocytosis richiede una tirosina che contiene un determinato motivo che somiglia alla sequenza classica del segnale di Yxxφ.

Tuttavia, la proteina della punta SARS-CoV-2 manca di un tal motivo e, coerente con questo, i ricercatori hanno trovato che punta accumulata semplicemente alla superficie delle cellule e non non endocytosed.

Perché ha potuto la punta accumularsi alla superficie delle cellule?

Chiodi che ha raggiunto la membrana di plasma è poi in una posizione per indurre la cella a fondere alle celle adiacenti e quindi a facilitare la diffusione.

“È conosciuto che quando alla superficie, la S può dirigere la cella: la fusione delle cellule che piombo alla formazione di sincizi multinucleate,„ scrive il gruppo.

I ricercatori dicono che questa analisi dei segnali stradali nella coda citoplasmica della proteina della punta indica che la formazione dei sincizi non è soltanto un sottoprodotto involontario dell'infezione, ma piuttosto un aspetto importante del ciclo della replica SARS-CoV-2 e di una causa potenziale dei sintomi patologici.

“Come altri virus, formazione del sincizio può essere vantaggioso a SARS-CoV-2 concedendo rapido e la diffusione efficiente fra le celle che è sia rapida che può anche eludere la sorveglianza immune,„ scrive Munro ed i colleghi.

“I nostri risultati sostengono così che la formazione dei sincizi da SARS-CoV-2 dovrebbe essere osservata come obiettivo potenziale per le strategie terapeutiche,„ conclude il gruppo.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally has a Bachelor's Degree in Biomedical Sciences (B.Sc.). She is a specialist in reviewing and summarising the latest findings across all areas of medicine covered in major, high-impact, world-leading international medical journals, international press conferences and bulletins from governmental agencies and regulatory bodies. At News-Medical, Sally generates daily news features, life science articles and interview coverage.

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