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Como a proteína do ponto de SARS-CoV-2 seqüestra avião a maquinaria de tráfico da pilha de anfitrião

Os pesquisadores no laboratório do Conselho de investigação médica da biologia molecular conduziram uma exibição do estudo como a proteína do ponto do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) interage com os factores da pilha de anfitrião nas maneiras que promovem a formação de syncytia.

A proteína do ponto é a estrutura viral principal que SARS-CoV-2 se usa para fundir com e incorporar pilhas de anfitrião humanas, potencial principal à revelação da doença 2019 do coronavirus (COVID-19).

Os Syncytia são as grandes pilhas multinucleate que foram observadas em amostras post-mortem de pacientes que morreram da doença.

Depois da infecção, tráfico intracelular de resultados do ponto em sua acumulação na superfície da pilha, onde pode induzir a adesão da pilha-à-pilha e a conduzir à formação de syncytia multinucleate.

“Como outros vírus, formação do syncytium pode ser vantajoso a SARS-CoV-2 permitindo a propagação eficiente entre pilhas que é rapid e pode igualmente iludir a fiscalização imune,” escrevem Sean Munro e colegas.

A equipe sugere que a formação dos syncytia por SARS-CoV-2 seja considerada como um alvo potencial para estratégias terapêuticas.

Uma versão da pré-impressão do papel está disponível no bioRxiv* do server, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

A cauda citoplasmática dos motivos di-ácidos da exportação do ER dos portos da proteína de SARS-CoV-2 S e de um motivo suboptimal da recuperação do ER. As micrografia das pilhas de U2OS que expressam transiente N-terminally HA-etiquetaram o selvagem-tipo S e o D/E ao mutante de A. A pilha S de superfície foi manchada inicialmente usando um Fluor AF647 de anti-HA Alexa sob circunstâncias non-permeabilising. As pilhas permeabilised e foram manchadas subseqüentemente com anti-HA AF488 para mostrar o μm interno das barras 10 de S. Escamação. Experiência repetida duas vezes.
A cauda citoplasmática dos motivos di-ácidos da exportação do ER dos portos da proteína de SARS-CoV-2 S e de um motivo suboptimal da recuperação do ER. As micrografia das pilhas de U2OS que expressam transiente N-terminally HA-etiquetaram o selvagem-tipo S e o D/E ao mutante de A. A pilha S de superfície foi manchada inicialmente usando um Fluor AF647 de anti-HA Alexa sob circunstâncias non-permeabilising. As pilhas permeabilised e foram manchadas subseqüentemente com anti-HA AF488 para mostrar o μm interno das barras 10 de S. Escamação. Experiência repetida duas vezes.

O tráfico intracelular do ponto

Todos os coronaviruses usam uma proteína de superfície do ponto para ligar à enzima deconversão 2 do receptor da pilha de anfitrião (ACE2) e para ganhar a entrada viral.

Depois da infecção, o ponto é introduzido no segundo estômago endoplasmic (ER) e traficado então ER-Golgi ao compartimento intermediário (ERGIC) e ao Golgi, onde se submete ao glycosylation e à segmentação por enzimas de Golgi.

Virions forma então com da brotamento nas membranas de ERGIC e de Golgi, e os portadores do membrana-limite transportam-nas à superfície da pilha.

“Embora SARS-CoV-2 e a maioria outros de coronaviruses não brotam da superfície da pilha, alguma proteína de S [ponto] é encontrada na superfície de pilhas contaminadas,” disse Munro e equipe.

A composição do ponto

A proteína do ponto é compo de um grande domínio extracelular, de um domínio da transmembrana, e de uma cauda citoplasmática curto.

As interacções negociam tipicamente o tráfico do ponto com o caminho secretory entre sua cauda citoplasmática e as proteínas do revestimento que formam os portadores que proteínas de transporte e lipidos entre compartimentos celulares.

Para explicar o tráfico intracelular do ponto em pilhas de anfitrião, os pesquisadores aplicaram o proteomics para identificar os factores celulares que reconhecem e interagem com sua cauda citoplasmática.

A equipe identificou diversas proteínas do revestimento da vesícula que incluíram as subunidades do complexo do coatomer que forma a proteína do coatomer mim (COP-I) - as vesículas e as subunidades revestidas do COP-II revestem que formulários ER--Golgi às vesículas.

Além do que estes os factores de interacção conhecidos, o nexin de classificação SNX27, que é envolvido no recicl das proteínas dos endosomes à superfície da pilha, foram identificados igualmente.

Para investigar os papéis específicos das proteínas diferentes do revestimento, a equipe traçou as regiões que ligam na cauda da proteína do ponto, que é compo de duas secções distintas. A metade membrana-proximal contem oito cysteines, que, uma vez que alterados, são encaixados na superfície do bilayer do lipido. A metade longe do ponto de origem da cauda, por outro lado, não contem cysteines e projectos no citoplasma.

Os interactors limitam principalmente à região longe do ponto de origem

Todos os interactors limitam à região longe do ponto de origem de ponto, à excecpção de SNX27, que limitam somente à região cysteine-rica da membrana.

Ao examinar a contribuição do local obrigatório de COP-II à distribuição subcelular do ponto, a equipe encontrou que os resíduos ácidos nesta região reduziram significativamente a expressão de superfície da pilha. Em lugar de, o ponto acumulou no ER, sugerindo que estes resíduos instruíssem o movimento de um ponto novo-feito no caminho secretory.

A incorporação de uma mutação do local obrigatório de COP-I no ponto completo causou somente um aumento pequeno na expressão da superfície da pilha da proteína. Por outro lado, a incorporação de duas mutações que aumentaram COP-I que liga cada ponto causado para acumular intracellularly, particularmente no ER.

“Assim, o local obrigatório de COP-I em S [ponto] conservou as características que reduzem sua in vivo eficácia, e assim que permite que alcancem a superfície da pilha,” escreve a equipe.

O ponto SARS-CoV-2 não obtem endocytosed na superfície da pilha

Alguns coronaviruses diferentes de SARS-CoV-2 estiveram mostrados para ser endocytosed se alcançam a superfície da pilha de anfitrião. No caso destes vírus, o endocytosis exige uma tirosina que contem um determinado motivo que se assemelhe à seqüência clássica do sinal de Yxxφ.

Contudo, a proteína do ponto SARS-CoV-2 falta tal motivo e, consistente com o isto, os pesquisadores encontraram que ponto acumulado simplesmente na superfície da pilha e não endocytosed.

Por que pôde o ponto acumular na superfície da pilha?

Crave que alcançou a membrana de plasma está então em uma posição para fazer com que a pilha funda às pilhas adjacentes e facilite conseqüentemente a propagação.

“Sabe-se que quando na superfície, S pode dirigir a pilha: a fusão de pilha que conduz à formação de syncytia multinucleate,” escreve a equipe.

Os pesquisadores dizem que esta análise dos sinais de tráfico na cauda citoplasmática da proteína do ponto indica que a formação dos syncytia não é meramente um subproduto inadvertido da infecção, mas um pouco um aspecto importante do ciclo da réplica SARS-CoV-2 e de uma causa potencial de sintomas patológicos.

“Como outros vírus, formação do syncytium pode ser vantajoso a SARS-CoV-2 reservando rápido e a propagação eficiente entre pilhas que é rapid e pode igualmente iludir a fiscalização imune,” escreve Munro e colegas.

“Nossos resultados argumentem assim que a formação dos syncytia por SARS-CoV-2 deve ser vista como um alvo potencial para estratégias terapêuticas,” concluem a equipe.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally has a Bachelor's Degree in Biomedical Sciences (B.Sc.). She is a specialist in reviewing and summarising the latest findings across all areas of medicine covered in major, high-impact, world-leading international medical journals, international press conferences and bulletins from governmental agencies and regulatory bodies. At News-Medical, Sally generates daily news features, life science articles and interview coverage.

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