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Cómo la proteína del pico de SARS-CoV-2 secuestra la maquinaria de tráfico de la célula huesped

Los investigadores en el laboratorio médico del Consejo de Investigación de la biología molecular han conducto una demostración del estudio cómo la proteína del pico del coronavirus 2 de la neumonía asiática (SARS-CoV-2) obra recíprocamente con factores de la célula huesped de las maneras que ascienden la formación de sincitios.

La proteína del pico es la estructura viral principal con la cual SARS-CoV-2 utiliza para fundir y para incorporar las células huesped humanas, potencialmente de cabeza al revelado de la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus.

Los sincitios son las células multinucleadas grandes que se han observado en muestras post mortem de los pacientes que han muerto de la enfermedad.

Después de la infección, el tráfico intracelular del pico da lugar a su acumulación en la superficie de la célula, donde puede inducir la adherencia de la célula-a-célula y llevar a la formación de sincitios multinucleados.

“Como otros virus, formación del sincitio puede ser ventajoso a SARS-CoV-2 permitiendo la extensión eficiente entre las células que es rapid y puede también evadir vigilancia inmune,” escriben a Sean Munro y colegas.

Las personas sugieren que la formación de los sincitios por SARS-CoV-2 sea considerada como objetivos potenciales para las estrategias terapéuticas.

Una versión de la prueba preliminar del papel está disponible en el bioRxiv* del servidor, mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

La cola citoplásmica de los adornos di-ácidos de la exportación del ER de los puertos de la proteína de SARS-CoV-2 S y de un adorno subóptimo de la extracción del ER. Los micrográfos de las células de U2OS que expresaban transitorio N-terminally Ha-marcaron el salvaje-tipo con etiqueta S y el D/E al mutante de A. La célula S superficial fue manchada inicialmente usando un fluor AF647 de anti-HA Alexa bajo condiciones non-permeabilising. Las células permeabilised y fueron manchadas posteriormente con anti-HA AF488 para mostrar el μm interno de las barras 10 de S. Scale. Experimento relanzado dos veces.
La cola citoplásmica de los adornos di-ácidos de la exportación del ER de los puertos de la proteína de SARS-CoV-2 S y de un adorno subóptimo de la extracción del ER. Los micrográfos de las células de U2OS que expresaban transitorio N-terminally Ha-marcaron el salvaje-tipo con etiqueta S y el D/E al mutante de A. La célula S superficial fue manchada inicialmente usando un fluor AF647 de anti-HA Alexa bajo condiciones non-permeabilising. Las células permeabilised y fueron manchadas posteriormente con anti-HA AF488 para mostrar el μm interno de las barras 10 de S. Scale. Experimento relanzado dos veces.

El tráfico intracelular del pico

Todos los coronaviruses utilizan una proteína superficial del pico para atar a la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) del receptor de la célula huesped y para ganar el asiento viral.

Después de la infección, el pico se inserta en el retículo endoplásmico (ER) y después se trafica ER-Golgi a la división intermedia (ERGIC) y al Golgi, en donde experimenta el glycosylation y la hendidura por las enzimas de Golgi.

Virions entonces forma con el florecimiento en las membranas de ERGIC y de Golgi, y las ondas portadoras del membrana-salto las transportan a la superficie de la célula.

“Aunque SARS-CoV-2 y la mayoría de los otros coronaviruses no florecen de la superficie de la célula, un poco de proteína de S [pico] se encuentra en la superficie de células infectadas,” dijo Munro y a las personas.

La composición del pico

La proteína del pico se compone de un dominio extracelular grande, de un dominio de la transmembrana, y de una cola citoplásmica corta.

Las acciones recíprocas median típicamente el tráfico del pico con el camino secretor entre su cola citoplásmica y las proteínas de la cubierta que forman las ondas portadoras que las proteínas de transporte y los lípidos entre las divisiones celulares.

Para aclarar el tráfico intracelular del pico en células huesped, los investigadores aplicaron proteomics para determinar los factores celulares que reconocen y obran recíprocamente con su cola citoplásmica.

Las personas determinaron varias proteínas de la cubierta de la vesícula que incluyeron las subunidades del complejo del coatomer que forman la proteína I (COP-I) del coatomer - las vesículas y las subunidades revestidas del COP-II recubren que las formas ER--Golgi a las vesículas.

Además de éstos los factores que obraban recíprocamente sabidos, el nexin de clasificación SNX27, que está implicado en el reciclaje de proteínas de endosomes a la superficie de la célula, también fueron determinados.

Para investigar el papeles específica de las diversas proteínas de la cubierta, las personas correlacionaron las regiones que atan en a la cola de la proteína del pico, que se compone de dos secciones distintas. La mitad membrana-próxima contiene ocho cisteínas, que, una vez que están modificadas, se embuten en la superficie del bilayer del lípido. La mitad distal de la cola, por otra parte, no contiene las cisteínas y los proyectos en el citoplasma.

Los interactors limitan principal a la región distal

Todos los interactors limitan a la región distal de pico, a excepción de SNX27, que limitan solamente a la región cisteína-rica de la membrana.

Al examinar la contribución del punto de enlace de COP-II a la distribución subcelular del pico, las personas encontraron que los residuos ácidos en esta región redujeron importante la expresión superficial de la célula. En lugar, el pico acumuló en el ER, sugiriendo que estos residuos dan instrucciones el movimiento de un pico nuevo-hecho en el camino secretor.

La incorporación de una mutación del punto de enlace de COP-I en el pico integral causó solamente un pequeño aumento en la expresión de la superficie de la célula de la proteína. Por otra parte, la incorporación de dos mutaciones que aumentaron COP-I que ataba cada pico causado para acumular intracelular, determinado en el ER.

“Así, el punto de enlace de COP-I en S [pico] ha conservado las características que reducen su in vivo eficacia, y así que permite que alcancen la superficie de la célula,” escribe a las personas.

El pico SARS-CoV-2 no consigue endocytosed en la superficie de la célula

Algunos coronaviruses con excepción de SARS-CoV-2 se han mostrado para endocytosed si alcanzan la superficie de la célula huesped. En el caso de estos virus, el endocytosis requiere una tirosina que contiene cierto adorno que se asemeje a la serie clásica de la señal de Yxxφ.

Sin embargo, la proteína del pico SARS-CoV-2 falta tal adorno y, constante con esto, los investigadores encontraron que pico acumulado simple en la superficie de la célula y no endocytosed.

¿Por qué pudo el pico acumular en la superficie de la célula?

Clave que ha alcanzado la membrana de plasma está entonces en una posición para hacer la célula fundir a las células adyacentes y por lo tanto facilitar la extensión.

“Se sabe que cuando en la superficie, S puede dirigir la célula: la fusión de célula que lleva a la formación de sincitios multinucleados,” escribe a las personas.

Los investigadores dicen que este análisis de las señales de tráfico en la cola citoplásmica de la proteína del pico indica que la formación de los sincitios no es simplemente un subproducto inadvertido de la infección, pero bastante un aspecto importante del ciclo de la réplica SARS-CoV-2 y de una causa potencial de síntomas patológicos.

“Como otros virus, formación del sincitio puede ser ventajoso a SARS-CoV-2 permitiendo rápida y la extensión eficiente entre las células que es rapid y puede también evadir vigilancia inmune,” escribe Munro y a colegas.

“Nuestras conclusión sostienen así que la formación de los sincitios por SARS-CoV-2 se debe ver como objetivos potenciales para las estrategias terapéuticas,” concluyen a las personas.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally has a Bachelor's Degree in Biomedical Sciences (B.Sc.). She is a specialist in reviewing and summarising the latest findings across all areas of medicine covered in major, high-impact, world-leading international medical journals, international press conferences and bulletins from governmental agencies and regulatory bodies. At News-Medical, Sally generates daily news features, life science articles and interview coverage.

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