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Les chercheurs développent une famille de composés neuve contre les cancers variés

Les chercheurs à l'institut et aux collaborateurs de Wistar de l'université de Notre Dame développent les composés anticancéreux visant une voie de la réponse au stress (ER) de réticulum endoplasmique impliquée dans le développement du myélome multiple (MM), de la leucémie lymphocytaire chronique (CLL) et du lymphome.

L'étude était aujourd'hui en ligne publié en thérapeutique moléculaire de cancer, un tourillon de l'association américaine pour la cancérologie.

L'ER est une organelle importante en nos cellules qui surveille le contrôle qualité du repliement des protéines dans des conditions normales et répond à l'accumulation de protéines misfolded trouvées dans des conditions stressantes en activant les mécanismes spécifiques et en signalant des voies telles que la voie IRE-1/XBP-1 qui déclenche une cascade d'événements qui amène des cellules de nouveau aux conditions physiologiques normales.

Le laboratoire du Chih-Chi Andrew HU, Ph.D., un professeur en immunologie, programme de micro-environnement et de métastase chez Wistar, et collaborateurs montrent que cela la désignation d'objectifs de la réaction de signalisation de tension d'ER est une stratégie efficace contre les cancers variés de cellules de B qui comptent sur la réaction de signalisation de tension d'ER pour survivre dans des conditions stressantes.

Les équipes d'institut et de Notre Dame de Wistar travaillent ensemble pour avancer une famille de composés neuve pour empêcher la protéine IRE-1 et pour bloquer le fonctionnement de la voie IRE-1/XBP-1, qui introduit la survie des cellules de B malignes telles que des cellules de millimètre et de CLL.

Les inhibiteurs IRE-1 développé par HU et collaborateurs ont montré l'activité prometteuse dans plusieurs modèles précliniques de cancer, comparés à d'autres inhibiteurs IRE-1 disponibles dans le commerce ayant la capacité variable et intermittente de viser sélecteur la tension d'ER signalant in vitro et in vivo.

Nous soigneusement comparés beaucoup d'inhibiteurs publiés de la voie IRE-1/XBP-1 avec nos propres inhibiteurs, prouvant que nos composés sont les inhibiteurs de petite molécule les plus fiables pour viser cette voie en cellules de B malignes et que plusieurs des autres inhibiteurs publiés que nous avons vérifiés avons l'activité subpar ou les effets défavorables de hors circuit-objectif. »

Chih-Chi Andrew HU, PhD, professeur dans le programme d'immunologie, de micro-environnement et de métastase, institut de Wistar

L'équipe a mesuré la capacité des inhibiteurs variés de bloquer l'activité de RNase d'IRE-1 dans des éprouvettes et dans les cellules. Les molécules les plus performantes ont été encore évaluées pour leur cytotoxicité contre le millimètre, CLL et lymphome de cellules de manteau, en tant qu'agents uniques et en combination avec les inhibiteurs de voie de PI3K/AKT qui sont employés en tant que traitement visé pour ces malignités.

Deux inhibiteurs développés par l'équipe, B-I09 et D-F07, ont montré l'activité inhibitrice la plus élevée et la plus durable aux concentrations inférieures.

Pour améliorer la spécificité de tumeur de ces composés, HU et collègues ont exploité une caractéristique des cellules tumorales. Depuis des cellules tumorales produisez type des niveaux plus élevés du peroxyde de hydrogène (H2O2) que les cellules normales, les inhibiteurs nouveaux conçus, synthétisés et vérifiés de chercheurs modifiés avec les cages de boronate, qui exigent des hauts niveaux de H2O2 d'allumer par la suite leur activité inhibitrice vers IRE-1.

E-F02, une forme modifiée de prodrogue de B-I09, a pu être de façon optimale activé par H2O2 pour empêcher IRE-1 en cellules de B malignes. En outre, son activité de massacre était encore améliorée en combination avec un composé qui induit la production de H2O2 dans les cellules.

« L'activité inhibitrice d'E-F02 peut être réglée spatiotemporally avec la spécificité contre des cellules cancéreuses in vitro, » a dit la patte Co-correspondante d'Anthony de Chih-Coup d'auteur, M.D., Ph.D., un scientifique de personnel dans le laboratoire de HU. La « prochaine opération est de le vérifier davantage in vivo dans nos modèles de souris de cancer. »

« Nous sommes intéressés à collaborer avec un associé biotechnologique pour compléter le contrôle préclinique de nos candidats de fil afin de poursuivre le développement clinique de nos inhibiteurs d'IRE-1/XBP-1s pour viser CLL humain et beaucoup d'autres cancers comprenant des tumeurs solides à un jour fournissent un traitement du cancer hautement spécifique et efficace neuf. »

Source:
Journal reference:

Shao, A., et al. (2020) Development of tumor-targeting IRE-1 inhibitors for B cell cancer therapy. Molecular Cancer Therapeutics. doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-20-0127.