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I ricercatori stanno sviluppando una nuova classe di composti contro i vari cancri

I ricercatori all'istituto ed ai collaboratori di Wistar dall'università di Notre Dame stanno sviluppando i composti anticancro che mirano ad una via della risposta (ER) di sforzo del reticolo endoplasmatico implicata nello sviluppo del mieloma multiplo (MM), della leucemia linfocitaria cronica (CLL) e del linfoma.

Lo studio è stato pubblicato oggi online in terapeutica molecolare del Cancro, un giornale dell'Associazione per la ricerca sul cancro americana.

Il ER è un organello importante in nostre celle che sorveglia il controllo di qualità di folding proteico in condizioni normali e risponde alla capitalizzazione delle proteine misfolded trovate nelle circostanze stressanti attivando i meccanismi specifici e segnalando le vie quale la via IRE-1/XBP-1 che avvia una cascata degli eventi che porta le celle di nuovo alle circostanze fisiologiche normali.

Il laboratorio del Chih-"chi" Andrew Hu, il Ph.D., un professore in immunologia, il programma della metastasi & del Microenvironment a Wistar ed i collaboratori mostrano che quello mirare alla risposta di segnalazione di sforzo di ER è un'efficace strategia contro i vari cancri del linfocita B che contano sulla risposta di segnalazione di sforzo di ER per sopravvivere a nelle circostanze stressanti.

I gruppi dell'istituto e di Notre Dame di Wistar stanno lavorando insieme per avanzare una nuova classe di composti per inibire la proteina IRE-1 e per bloccare la funzione della via IRE-1/XBP-1, che promuove la sopravvivenza dei linfociti B maligni quali le celle di CLL e di millimetro.

Gli inibitori IRE-1 che sono diventati da Hu e dai collaboratori hanno indicato l'attività di promessa in parecchi modelli preclinici del cancro, confrontati ad altri inibitori disponibili nel commercio IRE-1 che hanno capacità variabile e contradditoria di mirare selettivamente allo sforzo di ER che segnala in vitro e in vivo.

Abbiamo paragonato con attenzione molti inibitori pubblicati della via IRE-1/XBP-1 ai nostri propri inibitori, indicanti che i nostri composti sono i piccoli inibitori della molecola più affidabili per l'ottimizzazione della questa via in linfociti B maligni e che molti degli altri inibitori che pubblicati abbiamo provato abbia l'attività di comma o effetti avversi dell'fuori obiettivo.„

Chih-"chi" Andrew Hu, PhD, il professor nel programma di immunologia, del Microenvironment & della metastasi, istituto di Wistar

Il gruppo ha misurato la capacità di vari inibitori di bloccare l'attività della RNAsi di IRE-1 in provette ed all'interno delle celle. Le molecole più di funzionamento soddisfacente più ulteriormente sono state valutate per la loro citotossicità contro il millimetro, CLL e linfoma delle cellule del mantello, sia come singoli agenti che congiuntamente agli inibitori di via di PI3K/AKT che sono usati come terapia mirata a per queste malignità.

Due inibitori sviluppati dal gruppo, B-I09 e D-F07, hanno mostrato il più alta ed attività inibitoria più duratura alle concentrazioni più basse.

Per migliorare la specificità del tumore di questi composti, Hu ed i colleghi hanno sfruttato una funzionalità delle celle del tumore. Dalle celle del tumore produca tipicamente i livelli elevati del perossido di idrogeno (H2O2) che le celle normali, gli inibitori novelli progettati, sintetizzati e provati dei ricercatori modificati con le gabbie del boronate, che richiedono gli alti livelli di H2O2 successivamente di accendere la loro attività inibitoria verso IRE-1.

E-F02, un modulo modificato del profarmaco di B-I09, ha potuto essere attivato ottimamente da H2O2 per inibire IRE-1 in linfociti B maligni. Ancora, la sua attività di uccisione più ulteriormente è stata migliorata congiuntamente ad un composto che induce la produzione di H2O2 nelle celle.

“L'attività inibitoria di E-F02 può essere gestita spatiotemporally con la specificità contro le cellule tumorali in vitro,„ ha detto la Chih-Caduta co-corrispondente Anthony Tang, M.D., il Ph.D., uno scienziato dell'autore del personale nel laboratorio di Hu. “Il punto seguente è più ulteriormente di provarla in vivo nei nostri modelli del mouse del cancro.„

“Siamo interessati nella collaborazione con un partner di Biotech per completare la prova preclinica dei nostri candidati del cavo per perseguire lo sviluppo clinico dei nostri inibitori di IRE-1/XBP-1s per mirare a CLL umano e molti altri cancri compreso i tumori solidi all'un giorno consegnano una nuova terapia altamente specifica ed efficace del cancro.„

Source:
Journal reference:

Shao, A., et al. (2020) Development of tumor-targeting IRE-1 inhibitors for B cell cancer therapy. Molecular Cancer Therapeutics. doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-20-0127.