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Os pesquisadores estão desenvolvendo uma classe nova de compostos contra vários cancros

Os pesquisadores no instituto e nos colaboradores de Wistar da universidade de Notre Dame estão desenvolvendo os compostos anticancerosos que visam um caminho da resposta do esforço (ER) do segundo estômago endoplasmic implicada na revelação do mieloma múltiplo (MM), da leucemia lymphocytic crônica (CLL) e do linfoma.

O estudo foi publicado hoje em linha na terapêutica molecular do cancro, um jornal da associação americana para a investigação do cancro.

O ER é um organelle importante em nossas pilhas que vigie o controle da qualidade da dobradura de proteína em condições normais e responde à acumulação de proteínas misfolded encontradas sob circunstâncias fatigantes ativando mecanismos específicos e sinalizando caminhos tais como o caminho IRE-1/XBP-1 que provoca uma cascata dos eventos que traga pilhas de volta às circunstâncias fisiológicos normais.

O laboratório do Chih-Qui Andrew Hu, Ph.D., um professor na imunologia, programa do microambiente & da metástase em Wistar, e colaboradores mostra que isso visar a resposta da sinalização do esforço do ER é uma estratégia eficaz contra os vários cancros da pilha de B que confiam na resposta da sinalização do esforço do ER para sobreviver sob circunstâncias fatigantes.

As equipes do instituto e da Notre Dame de Wistar estão trabalhando junto para avançar uma classe nova de compostos para inibir a proteína IRE-1 e para obstruir a função do caminho IRE-1/XBP-1, que promove a sobrevivência de pilhas de B malignos tais como pilhas do milímetro e do CLL.

Os inibidores IRE-1 que estão sendo tornados por Hu e por colaboradores mostraram actividade prometedora em diversos modelos pré-clínicos do cancro, comparados a outros inibidores IRE-1 disponíveis no comércio que têm a capacidade variável e incompatível para visar selectivamente o esforço do ER que sinaliza in vitro e in vivo.

Nós comparamos com cuidado muitos inibidores publicados do caminho IRE-1/XBP-1 com nossos próprios inibidores, mostrando que nossos compostos são os inibidores pequenos os mais seguros da molécula para visar este caminho em pilhas de B malignos e que muitos dos outros inibidores que publicados nós testamos tenha a actividade subpar ou efeitos adversos do fora-alvo.”

Chih-Qui Andrew Hu, PhD, professor no programa da imunologia, do microambiente & da metástase, instituto de Wistar

A equipe mediu a capacidade de vários inibidores para obstruir a actividade do RNase de IRE-1 em uns tubos de ensaio e dentro das pilhas. As moléculas as mais de funcionamento satisfatório foram avaliadas mais para sua citotoxidade contra o milímetro, CLL e linfoma da pilha do envoltório, como únicos agentes e em combinação com os inibidores do caminho de PI3K/AKT que são usados como a terapia visada para estas malignidades.

Dois inibidores desenvolvidos pela equipe, B-I09 e D-F07, mostraram a actividade inibitório a mais alta e longo-durável em umas mais baixas concentrações.

Para melhorar a especificidade do tumor destes compostos, Hu e os colegas exploraram uma característica de pilhas do tumor. Desde pilhas do tumor produza tipicamente uns níveis mais altos da água oxigenada (H2O2) do que as pilhas normais, os inibidores novos projetados, sintetizados e testados dos pesquisadores alterados com gaiolas do boronate, que exigem níveis elevados de H2O2 girar subseqüentemente sobre sua actividade inibitório para IRE-1.

E-F02, um formulário alterado do prodrug de B-I09, podia óptima ser activado por H2O2 para inibir IRE-1 em pilhas de B malignos. Além disso, sua actividade da matança foi aumentada mais em combinação com um composto que induzisse a produção de H2O2 nas pilhas.

De “a actividade inibitório E-F02 pode ser controlada spatiotemporally com especificidade contra células cancerosas in vitro,” disse o Chih-Cair co-correspondente Anthony Tang do autor, M.D., Ph.D., um cientista do pessoal no laboratório de Hu. O “passo seguinte é testá-lo mais in vivo em nossos modelos do rato do cancro.”

“Nós estamos interessados na colaboração com um sócio de Biotech para terminar o teste pré-clínico de nossos candidatos do chumbo a fim levar a cabo a revelação clínica de nossos inibidores de IRE-1/XBP-1s para visar CLL humano e muitos outros cancros que incluem tumores contínuos a um dia entregam uma terapia altamente específica e eficaz nova do cancro.”

Source:
Journal reference:

Shao, A., et al. (2020) Development of tumor-targeting IRE-1 inhibitors for B cell cancer therapy. Molecular Cancer Therapeutics. doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-20-0127.