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Los investigadores están desarrollando una nueva clase de composiciones contra diversos cánceres

Los investigadores en el instituto y los colaboradores de Wistar de la universidad de Notre Dame están desarrollando las composiciones anticáncer que apuntan un camino de la reacción de la tensión (ER) del retículo endoplásmico implicada en el revelado del mieloma múltiple (MM), de la leucemia linfocítica crónica (CLL) y del linfoma.

El estudio fue publicado el hoy en línea en terapéutica molecular del cáncer, un gorrón de la asociación americana para la investigación de cáncer.

El ER es un organelo importante en nuestras células que supervisa el control de calidad del plegamiento de proteína en condiciones normales y responde a la acumulación de proteínas misfolded encontradas bajo condiciones agotadoras activando mecanismos específicos y haciendo señales caminos tales como el camino IRE-1/XBP-1 que acciona una cascada de acciones que traiga las células de nuevo a condiciones fisiológicas normales.

El laboratorio de la Chih-Ji Andrew Hu, Ph.D., profesor en la inmunología, programa del microambiente y de la metástasis en Wistar, y colaboradores muestra que eso el alcance de la reacción de la transmisión de señales de la tensión del ER es una estrategia efectiva contra los diversos cánceres del linfocito B que confían en la reacción de la transmisión de señales de la tensión del ER para sobrevivir bajo condiciones agotadoras.

Las personas del instituto y de Notre Dame de Wistar están trabajando juntas para avance una nueva clase de composiciones para inhibir la proteína IRE-1 y para cegar la función del camino IRE-1/XBP-1, que asciende la supervivencia de las células de B malas tales como células del milímetro y de CLL.

Los inhibidores IRE-1 que eran convertidos por Hu y los colaboradores han mostrado actividad prometedora en varios modelos preclínicos del cáncer, comparados a otros inhibidores disponibles en el comercio IRE-1 que tenían capacidad variable y contraria de apuntar selectivamente la tensión del ER que hacía señales in vitro y in vivo.

Comparamos cuidadosamente muchos inhibidores publicados del camino IRE-1/XBP-1 con nuestros propios inhibidores, mostrando que nuestras composiciones son los pequeños inhibidores más seguros de la molécula para apuntar este camino en células de B malas y que muchos de los otros inhibidores publicados que probamos tenga la actividad subpar o efectos adversos del lejos-objetivo.”

Chih-Ji Andrew Hu, doctorado, profesor en el programa de la inmunología, del microambiente y de la metástasis, instituto de Wistar

Las personas midieron la capacidad de diversos inhibidores de cegar la actividad de la ARNasa de IRE-1 en tubos de ensayo y dentro de las células. Las moléculas más de funcionamiento satisfactorio fueron evaluadas más a fondo para su citotoxicidad contra el milímetro, CLL y linfoma de la célula de la capa, como únicos agentes y conjuntamente con los inhibidores del camino de PI3K/AKT que se utilizan como terapia apuntada para estas malignidades.

Dos inhibidores desarrollados por las personas, B-I09 y D-F07, mostraron la actividad inhibitoria más alta y más duradera en concentraciones más inferiores.

Para perfeccionar la especificidad del tumor de estas composiciones, Hu y los colegas explotaron una característica de las células del tumor. Desde las células del tumor produzca típicamente niveles más altos del peróxido de hidrógeno (H2O2) que las células normales, los inhibidores nuevos diseñados, sintetizados y probados de los investigadores modificados con las jaulas del boronate, que requieren niveles de H2O2 girar posteriormente su actividad inhibitoria hacia IRE-1.

E-F02, una forma modificada del profármaco de B-I09, se podía activar óptimo por H2O2 para inhibir IRE-1 en células de B malas. Además, su actividad de la matanza fue aumentada más a fondo conjuntamente con una composición que induce la producción de H2O2 en las células.

La “actividad inhibitoria de E-F02 se puede controlar spatiotemporally con especificidad contra las células cancerosas in vitro,” dijo la espiga co-correspondiente de Anthony de la Chih-Caída del autor, M.D., Ph.D., científico del estado mayor en el laboratorio de Hu. El “paso siguiente es probarla más lejos in vivo en nuestros modelos del ratón del cáncer.”

“Estamos interesados en la colaboración con un socio de Biotech para terminar la prueba preclínica de nuestros candidatos del guía para perseguir el revelado clínico de nuestros inhibidores de IRE-1/XBP-1s para apuntar CLL humano y muchos otros cánceres incluyendo tumores sólidos a un día entregan una nueva terapia altamente específica y efectiva del cáncer.”

Source:
Journal reference:

Shao, A., et al. (2020) Development of tumor-targeting IRE-1 inhibitors for B cell cancer therapy. Molecular Cancer Therapeutics. doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-20-0127.